Maviret

Behandling med Maviret ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med HCV-infektion.

Barn från 3 år till under 12 år och som väger 12 kg till mindre än 45 kg

Den rekommenderade behandlingslängden för Maviret hos patienter infekterade med HCV-genotyp 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 och med kompenserad leversjukdom (med eller utan cirros) anges i tabell 1 och tabell 2. Antal dospåsar och dos baserad på kroppsvikt för barn visas i tabell 3. Dospåsarna ska tas tillsammans och med föda en gång per dag.

a. Patienter som inte har fått behandling för den aktuella infektionen

a. Patienter som inte har svarat på behandling för den aktuella infektionen

För patienter med terapisvikt på NS3/4A- och/eller NS5A-hämmare, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Barn som väger 45 kg eller mer ska få vuxendos av Maviret som tabletter. Doseringsinstruktioner finns i produktresumén för Maviret filmdragerade tabletter.

Glömd dos

Om en dos av Maviret glömts kan den ordinerade dosen tas inom 18 timmar efter tidpunkten som den skulle ha tagits. Om det gått mer än 18 timmar sedan Maviret normalt skulle ha tagits ska den glömda dosen inte tas och patienten ska istället ta nästa dos enligt ordinarie doseringsschema. Patienterna ska informeras om att inte ta dubbel dos.

Vid kräkning inom 3 timmar efter dosering ska ytterligare en dos av Maviret tas. Vid kräkning efter mer än 3 timmar efter dosering behövs ingen ytterligare dos av Maviret.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Maviret krävs för patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion, inklusive patienter som står på dialys (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Maviret krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Maviret rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) och är kontraindicerat för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Lever- eller njurtransplanterade patienter

En 12 veckors behandling har utvärderats och rekommenderas till lever- eller njurtransplanterade patienter med eller utan cirros (se avsnitt Farmakodynamik). En 16 veckors behandling bör övervägas hos patienter med genotyp 3-infektion och med behandlingserfarenhet av peg-IFN + ribavirin +/– sofosbuvir eller sofosbuvir + ribavirin.

Patienter med samtidig hiv-1-infektion

Följ doseringsanvisningarna i tabell 1 och 2. För doseringsrekommendationer tillsammans med virushämmande medel mot HIV, se avsnitt Interaktioner.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Maviret hos barn under 3 år eller som väger under 12 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Barn som väger 45 kg eller mer ska använda tablettformuleringen. Eftersom formuleringarna har olika farmakokinetiska profiler är inte tabletterna och det dragerade granulatet utbytbara. En fullständig behandlings med samma formulering krävs därför (se avsnitt Farmakokinetik).

Oral användning

• Patienterna ska instrueras att ta den rekommenderade dosen Maviret tillsammans med föda en gång per dag.

• Den dagliga dosen granulat (hela innehållet av det nödvändiga antalet dospåsar med rosa och gult granulat) ska strösslas på en liten mängd mjuk föda med lågt vatteninnehåll som fastnar på en sked och kan sväljas utan att tugga (t.ex. jordnötssmör, choklad- och hasselnötskräm, färskost/mjukost, tjock sylt eller grekisk yoghurt).

• Vätskor eller föda som droppar eller rinner av skeden ska inte användas eftersom läkemedlet kan lösas upp snabbt och bli mindre effektivt.

• Blandningen av föda och granulat ska sväljas omedelbart, granulatet får inte krossas eller tuggas.

• Maviret granulat ska inte administreras via sondmatningsslang.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Samtidig användning av läkemedel som innehåller atazanavir, atorvastatin, simvastatin, dabigatranetexilat, etinylestradiol, starka P-gp- och CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, johannesört (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoin och primidon) (se avsnitt Interaktioner).

Maviret dragerat granulat är avsett för behandling av barn från 3 års ålder med akut och kronisk infektion med hepatit C-virus (HCV) (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Maviret rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) och är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Patienter infekterade med genotyp 1 (samt ett mycket begränsat antal patienter infekterade med genotyp 4) och med tidigare terapisvikt på behandling som kan ge resistens mot glekaprevir/pibrentasvir studerades i studierna MAGELLAN-1 och B16-439 (avsnitt Farmakodynamik). Risken för terapisvikt var som förväntat högst för de som tidigare behandlats med båda klasserna. En resistensalgoritm som predicerar risk för svikt, utifrån resistens vid baslinjen, har inte fastställts.

Ackumulerande resistens mot båda klasserna sågs generellt hos patienter som sviktat på en upprepad behandling med glekaprevir/pibrentasvir i MAGELLAN-1. Inga data på upprepad behandling finns tillgängliga för patienter infekterade med genotyperna 2, 3, 5 eller 6. Maviret rekommenderas inte som behandling till patienter som tidigare behandlats med NS3/4A- och/eller NS5A-hämmare.

Samtidig administrering rekommenderas inte med ett flertal läkemedel, vilket beskrivs i avsnitt Interaktioner.

Diabetiker kan uppleva förbättrad blodsockerkontroll, som kan leda till symtomatisk hypoglykemi, efter att behandling av hepatit C-virus med direktverkande antivirala medel har inletts. Blodsockernivåerna hos diabetespatienter som påbörjar behandling med direktverkande antivirala medel ska övervakas noga, särskilt under de 3 första månaderna. Patienternas diabetesläkemedel ska justeras vid behov. Läkaren som ansvarar för patientens diabetesbehandling ska informeras när behandling med direktverkande antivirala medel påbörjas.

Maviret granulat innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos-malabsorption.

Detta läkemedel innehåller 4 mg propylenglykol i varje dospåse.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dospåse, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

I poolade, kliniska fas 2- och 3-studier av vuxna försökspersoner som fick Maviret med genotyp 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 kronisk HCV-infektion var de vanligaste rapporterade biverkningarna (incidens ≥ 10 %) huvudvärk och trötthet. Mindre än 0,1 % av patienter som behandlats med Maviret upplevde allvarliga

biverkningar (transitorisk ischemisk attack). Den andel av patienter som behandlats med Maviret som permanent avslutade behandlingen på grund av biverkningar var 0,1 %.

I en klinisk fas 3b-studie av vuxna försökspersoner som fick Maviret med genotyp 1, 2, 3 eller 4 akut HCV-infektion var de vanligaste rapporterade biverkningarna (incidens ≥ 2 %) trötthet, asteni och huvudvärk, som var och en rapporterades hos < 4 % av försökspersonerna. Inga försökspersoner som behandlats med Maviret upplevde allvarliga biverkningar och inga försökspersoner avslutade behandlingen på grund av biverkningar.

Följande biverkningar har identifierats i fas 2- och 3-registreringsstudier av vuxna med kronisk HCV- infektion med eller utan cirros som behandlades med Maviret i 8, 12 eller 16 veckor, eller efter försäljningsgodkännandet (tabell 5). Biverkningarna anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Kronisk HCV-infektion

Säkerheten för Maviret hos patienter med kronisk njursjukdom (inklusive patienter på dialys) och kronisk HCV-infektion genotyp 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 med kompenserad leversjukdom (med eller utan cirros) utvärderades i vuxna i EXPEDITION-4 (n = 104) och i EXPEDITION-5 (n = 101). De vanligaste biverkningarna hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion var pruritus (17 %) och trötthet (12 %) i EXPEDITION-4 och pruritus (14,9 %) i EXPEDITION-5.

Säkerheten för Maviret utvärderades hos 100 lever- eller njurtransplanterade vuxna patienter med kronisk HCV-infektion genotyp 1, 2, 3, 4 eller 6 utan cirros (MAGELLAN-2). Den övergripande säkerhetsprofilen för transplanterade patienter var jämförbar med den som observerats hos patienter i fas 2- och 3-studierna. De biverkningar som förekom hos fler eller lika med 5 % av patienterna som fick Maviret i 12 veckor var huvudvärk (17 %), trötthet (16 %), illamående (8 %) och klåda (7 %).

Den övergripande säkerhetsprofilen hos vuxna patienter med samtidig HCV/HIV-1-infektion (ENDURANCE-1 och EXPEDITION-2) var jämförbar med säkerhetsprofilen observerad hos vuxna patienter endast infekterade med HCV.

Säkerheten för Maviret hos ungdomar med HCV GT1–6-infektion baseras på data från en öppen fas 2/3-studie med 47 individer i åldern 12 till < 18 år som behandlades med Maviret tabletter i 8 till 16 veckor (DORA del 1). De biverkningar som observerades var jämförbara med de som sågs i kliniska studier av Maviret hos vuxna.

Säkerheten för Maviret hos HCV GT1–6-infekterade barn i åldern från 3 år till under 12 år baseras på data från en öppen fas 2/3-studie med 80 individer i åldern från 3 till < 12 år som behandlades med viktbaserat Maviret dragerat granulat i 8, 12 eller 16 veckor (DORA del 2). Mönstret för observerade biverkningar var jämförbart med det som observerades i kliniska studier av Maviret filmdragerade tabletter hos ungdomar och vuxna. Diarré, illamående och kräkningar inträffade med något högre frekvens hos pediatriska patienter jämfört med ungdomar (biverkningar: 3,8 % mot 0 %, 3,8 % mot 0 % respektive 7,5 % mot 2,1 %).

Förhöjningar i totalt bilirubin med minst 2x övre gräns för normalvärdet (ULN) sågs hos 1,3 % av patienterna som förknippades med glekaprevirmedierad hämning av bilirubintransportörer och metabolism. Förhöjningarna av bilirubin var asymtomatiska, övergående och uppkom vanligen tidigt i behandlingen. Förhöjningarna i bilirubin var främst okonjugerade och inte förknippade med ALAT- stegring. Konjugerad hyperbilirubinemi rapporterades hos 0,3 % av patienterna.

Akut HCV-infektion

Säkerhetsprofilen som observerades hos patienter med akut HCV-infektion som behandlades med Maviret överensstämde i allmänhet med säkerhetsprofilen som observerades hos patienter med kronisk HCV-infektion. Inga nya säkerhetsfynd identifierades.

Den övergripande säkerhetsprofilen hos vuxna patienter med samtidig HCV/HIV-1-infektion var jämförbar med säkerhetsprofilen hos vuxna patienter endast infekterade med HCV.

Förhöjningar av totalt bilirubin med mer än 1,5x ULN sågs hos 5,3 % av vuxna patienter som behandlades med Maviret. Vuxna patienter med förhöjningar av bilirubin hade varken samtidiga ALAT- eller ASAT-stegringar eller tecken på leverdekompensation eller leversvikt, och dessa laboratorieavvikelser ledde inte till att behandlingen avslutades. Alla patienter med ALAT högre än 3x ULN vid baslinjen blev bättre vid det sista behandlingsbesöket jämfört med baslinjen.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemisk användning, direktverkande, ATC-kod: J05AP57

Maviret är en fast doskombination av två pangenotypiska, direktverkande virushämmande medel, glekaprevir (NS3/4A-proteashämmare) och pibrentasvir (NS5A-hämmare), inriktade mot flera olika steg i den virala HCV-livscykeln.

Glekaprevir

Glekaprevir är en pangenotypisk hämmare av HCV NS3/4A-proteas, som är nödvändigt för proteolytisk klyvning av det nybildade HCV-polyproteinet (till mogna former av NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- och NS5B-proteiner) och är väsentlig för viral replikation.

Pibrentasvir

Pibrentasvir är en pangenotypisk hämmare av HCV NS5A som är nödvändig för viral RNA- replikation och virussammansättning. Verkningsmekanismen för pibrentasvir har karakteriserats baserat på antiviral aktivitet i cellkultur och studier som kartlade läkemedelsresistens.

EC₅₀-värden för glekaprevir och pibrentasvir mot fullängds- eller chimäreplikon innehållande NS3 eller NS5A från laboratoriestammar anges i tabell 6.

NA = ej tillgänglig

Aktiviteten av glekaprevir in vitro studerades även med biokemisk analys med likartade låga IC₅₀-värden över alla genotyper.

EC₅₀-värden för glekaprevir och pibrentasvir mot chimärreplikon, innehållande NS3 eller NS5A från kliniska isolat, presenteras i tabell 7.

NA = ej tillgänglig

I cellkultur

Aminosyrasubstitutioner i NS3 eller NS5A som uppkommit i cellkultur eller som är viktiga för den aktuella klassen av hämmare karaktäriserades fenotypiskt i replikon.

Substitutioner viktiga för klassen HCV-proteashämmare vid positionerna 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 eller 170 i NS3 hade ingen påverkan på glekaprevirs aktivitet. Substitutioner vid aminosyraposition 168 i NS3 hade ingen påverkan i genotyp 2, medan vissa substitutioner vid positionen 168 minskade glekaprevirs känslighet med upp emot 55 gånger (genotyp 1, 3, 4) eller minskade känsligheten med > 100 gånger (genotyp 6). Vissa substitutioner vid position 156 minskade känsligheten för glekaprevir (genotyp 1 till 4) med > 100 gånger. Substitution vid aminosyraposition 80 minskade inte känsligheten för glekaprevir förutom för Q80R i genotyp 3a, vilket minskade känsligheten för glekaprevir med 21 gånger.

Enstaka substitutioner viktiga för klassen NS5A-hämmare vid positionerna 24, 28, 30, 31, 58, 92 eller 93 i NS5A i genotyperna 1 till 6 hade ingen påverkan på pibrentasvirs aktivitet. A30K eller Y93H hade ingen påverkan på pibrentasvirs aktivitet, framförallt i genotyp 3a. Vissa kombinationer av substitutioner i genotyperna 1a och 3a (inklusive A30K + Y93H i genotyp 3a) visade på minskad känslighet för pibrentasvir. I genotyp 3b-replikon minskade de naturligt förekommande polymorfismerna K30 och M31 i NS5A känsligheten för pibrentasvir 24-faldigt jämfört med aktiviteten av pibrentasvir i genotyp 3a-replikon.

I kliniska studier av patienter med kronisk HCV-infektion

Tjugotvå av ungefär 2300 vuxna patienter som behandlades med Maviret i 8, 12 eller 16 veckor i kliniska fas 2- och 3-registreringsstudier uppvisade virologisk svikt (2 med genotyp 1-, 2 med genotyp 2- och 18 med genotyp 3-infektion).

Av de 2 patienterna med genotyp 1-infektion som uppvisade virologisk svikt hade en patient nyuppkomna substitutioner A156V i NS3 och Q30R/L31M/H58D i NS5A och en hade Q30R/H58D (medan Y93N fanns vid baslinjen och efter behandling) i NS5A.

För de 2 patienterna med genotyp 2-infektion sågs inga nyuppkomna substitutioner i NS3 eller NS5A (M31 polymorfism i NS5A fanns såväl vid baslinjen som efter behandling hos båda patienterna).

För de 18 genotyp 3-infekterade patienterna som uppvisade virologisk svikt i samband med 8, 12 eller 16 veckors behandling med Maviret observerades de nyuppkomna NS3-substitutionerna Y56H/N, Q80K/R, A156G eller Q168L/R i 11 patienter. Hos 5 patienter fanns A166S eller Q168R både före och efter behandling. Hos 16 patienter observerades nyuppkomna NS5A-substitutioner, såsom M28G, A30G/K, L31F, P58T eller Y93H, 13 patienter hade A30K (n = 9) eller Y93H (n = 5) både före och efter behandling.

Tio av 113 patienter som behandlades med Maviret i 12 eller 16 veckor i studien MAGELLAN-1 uppvisade virologisk svikt. För de 10 patienterna med genotyp 1-infektion och virologisk svikt observerades de nyuppkomna NS3-substitutionerna V36A/M, R155K/T, A156G/T/V eller D168A/T hos 7 patienter. Fem av de 10 hade kombinationer av V36M, Y56H, R155K/T eller D168A/E i NS3, både före och efter behandling. Alla patienter med genotyp 1-infektion och virologisk svikt hade antingen en eller flera av NS5A-substitutionerna L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32- deletion, H58C/D eller Y93H vid baslinjen. Vid tidpunkten för virologisk svikt observerades de nyuppkomna NS5A-substitutionerna M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D eller Y93H hos 7 patienter.

Tretton av de 177 patienterna med kronisk HCV GT1-infektion (alla med virologisk svikt hade GT1a- infektion) som tidigare behandlats med NS5A-hämmare och SOF uppvisade virologisk svikt efter behandling med Maviret i 12 veckor (9 av 13) eller 16 veckor (4 av 13) i studien B16-439. Bland de 13 patienterna med virologisk svikt observerades nyuppkomna NS3-substitutioner hos 4 patienter vid tidpunkten för den virologiska svikten: A156V (n = 2) eller R155W + A156G (n = 2), 3 av dessa 4 patienterna hade även Q80K vid baslinjen och vid tidpunkten för den virologiska svikten. För 12 av de 13 patienterna med virologisk svikt hade en eller flera NS5A-polymorfismer som detekterades vid aminosyrors signaturpositioner (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q eller Y93H/N) vid baslinjen, och 10 av 13 utvecklade ytterligare NS5A-substitutioner (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) vid tidpunkten för behandlingssvikt.

I kliniska studier av patienter med akut HCV-infektion

Hos patienter som fick Maviret i 8 veckor i den kliniska fas 3b-studien (M20-350) hade polymorfismer vid baslinjen i NS3 och/eller NS5A ingen påverkan på behandlingsutfallet. Ingen patient uppvisade virologisk svikt.

En poolad analys av behandlingsnaiva vuxna individer och vuxna individer med kronisk HCV- infektion med behandlingserfarenhet av pegylerat interferon, ribavirin och/eller sofosbuvir som fick

Maviret i kliniska fas 2- och 3-studier utfördes för att undersöka sambandet mellan polymorfism vid baslinjen och behandlingsutfall, samt för att karaktärisera de substitutioner som ses vid virologisk svikt. Polymorfism inom aminosyrapositionerna 155, 156 och 168 i NS3 och 24, 28, 30, 31, 58, 92 och 93 i NS5A före behandling jämfördes med referenssekvens för olika subtyper efter analys med den nya generationens sekvenseringsmetoder med en 15 % detektionsnivå. Polymorfism i NS3 vid baslinjen detekterades hos 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) och 2,9 % (1/34) av individerna infekterade med HCV-genotyp 1, 2, 3, 4, 5 respektive 6. Polymorfism i NS5A vid baslinjen detekterades hos 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) och 54,1 % (20/37) av patienterna infekterade med HCV- genotyp 1, 2, 3, 4, 5 respektive 6.

Genotyp 1, 2, 4, 5 och 6:

Polymorfism vid baslinjen hos genotyp 1, 2, 4, 5 och 6 påverkade inte behandlingsutfallet.

Genotyp 3:

För de patienter som fick den rekommenderade behandlingen (n = 313) hade polymorfism i NS5A (inklusive Y93H) eller NS3 vid baslinjen ingen betydande påverkan på behandlingsutfallet. Alla patienter (15/15) med Y93H och 77 % (17/22) med A30K i NS5A vid baslinjen uppnådde SVR12. Den totala prevalensen för A30K och Y93H vid baslinjen var 7,0 % respektive 4,8 %. Möjligheten att utvärdera effekten av polymorfism i NS5A vid baslinjen var begränsad hos behandlingsnaiva patienter med cirros och behandlingserfarna individer på grund av den låga prevalensen för A30K (3,0 %, 4/132) eller Y93H (3,8 %, 5/132).

In vitro-data tyder på att majoriteten av de resistensförknippade substitutionerna i NS5A vid aminosyraposition 24, 28, 30, 31, 58, 92 eller 93, vilka ger resistens mot ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir eller velpatasvir, förblev mottagliga för pibrentasvir. Vissa kombinationer av substitutioner i NS5A vid dessa positioner visade en minskad känslighet för pibrentasvir. Glekaprevir var fullt aktivt mot resistensförknippade substitutioner i NS5A, medan pibrentasvir var fullt aktivt mot resistensförknippade substitutioner i NS3. Både glekaprevir och pibrentasvir var fullt aktiva mot substitutioner förknippade med resistens mot NS5B-nukleotid- och icke-nukleotidhämmare.

Kronisk HCV-infektion

Tabell 8 sammanfattar de kliniska studier som gjorts med Maviret hos vuxna och ungdomar som var infekterade med HCV-genotyp 1, 2, 3, 4, 5 eller 6.

TN = behandlingsnaiva, PRS-TE = behandlingserfarna (inkluderar tidigare behandling med pegIFN (eller IFN) och/eller RBV och/eller sofosbuvir), PI = proteashämmare, CKD = kronisk njursjukdom a. I ENDURANCE-1 ingick 33 patienter med samtidig HIV-1-infektion. I DORA ingick 3 patienter med samtidig HIV-1-infektion.

b. GT2 från SURVEYOR-2, del 1 och 2 – Maviret i 8 veckor (n = 54) eller 12 veckor (n = 25); GT2 från SURVEYOR-2, del 4 – Maviret i 8 veckor (n = 145).

c. GT3 utan cirros från SURVEYOR-2, del 1 och 2 – Maviret i 8 veckor (n = 29) eller 12 veckor (n = 54); GT3 utan cirros från SURVEYOR-2, del 3 – Maviret i 12 veckor (n = 22) eller 16 veckor (n = 22).

d. GT3 med cirros från SURVEYOR-2, del 2 – Maviret i 12 veckor (n = 24) eller 16 veckor (n = 4); GT3 med cirros från SURVEYOR-2, del 3 – Maviret i 12 veckor (n = 40) eller 16 veckor (n = 47). e. GT1, 4 från MAGELLAN-1, del 1 – Maviret i 12 veckor (n = 22); GT1, 4 från MAGELLAN-1, del 2 – Maviret i 12 veckor (n = 44) eller 16 veckor (n = 47).

f. VOYAGE-1 och VOYAGE-2 var regionala studier i Asien.

g. Maviret rekommenderas inte som behandling till patienter som tidigare behandlats med NS3/4A- och/eller NS5A-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I de kliniska studierna mättes serumnivåer av HCV-RNA med COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-test (version 2.0) från Roche med en lägsta detektionsgräns (lower limit of quantification, LLOQ) på 15 IE/ml (förutom i SURVEYOR-1 och SURVEYOR-2, i vilka COBAS TaqMan realtids- PCR med omvänt transkriptas (RT-PCR) v. 2.0 från Roche, med en LLOQ på 25 IE/ml, användes). Kvarstående virologiskt svar (SVR12), definierat som HCV-RNA lägre än LLOQ, 12 veckor efter

avslutad behandling, var det primära effektmåttet i alla prövningar för att bedöma antalet patienter med botad HCV-infektion.

Bland de 2 409 behandlade vuxna patienterna med kompenserad leversjukdom (med eller utan cirros) som var behandlingsnaiva eller behandlingserfarna av kombinationer med peginterferon, ribavirin och/eller sofosbuvir var medianåldern 53 år (intervall: 19 till 88); ), 73,3 % var behandlingsnaiva, 26,7 % var behandlingserfarna av en kombination bestående av antingen sofosbuvir, ribavirin och/eller peginterferon, 40,3 % hade HCV-genotyp 1, 19,8 % hade HCV-genotyp 2, 27,8 % hade HCV- genotyp 3, 8,1 % hade HCV-genotyp 4, 3,4 % hade HCV-genotyp 5–6, 13,1 % var ≥ 65 år, 56,6 % var män; 6,2 % var svarta, 12,3 % hade cirros; 4,3 % hade gravt nedsatt njurfunktion eller kronisk njursjukdom (end-stage renal disease), 20,0 % hade ett body mass index på minst 30 kg per m², 7,7 % hade samtidig HIV-1-infektion och mediannivån av HCV-RNA vid baslinjen var 6,2 log₁₀ IE/ml.

VF = virologisk svikt, TE-PRS = behandlingserfarna (inkluderar tidigare behandling med pegIFN (eller IFN), och/eller RBV och/eller sofosbuvir) a. Procent patienter med tidigare behandlingserfarenhet av pegIFN + ribavirin +/– sofosbuvir är 26 %, 14 %, 24 %, 0 % och 13 % för genotyp 1, 2, 4, 5 respektive 6. Inga av patienterna med GT5 var TE- PRS och 3 patienter med GT6 var TE-PRS.

b. Inkluderar totalt 154 patienter med samtidig HIV-1-infektion i ENDURANCE-1 och EXPEDITION-2 som behandlades enligt rekommenderade behandlingslängder.

c. Recidiv definieras som HCV-RNA ≥ LLOQ efter avslutad behandling hos de som fullföljde behandlingen.

d. Inkluderar patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar, som inte kunde följas upp eller som själva valde att avsluta behandlingen.

Av de patienter med kronisk njursjukdom, infekterade med genotyp 1, 2, 4, 5 eller 6 och som inkluderades i EXPEDITION-4, uppnådde 97,8 % (91/93) SVR12 utan virologisk svikt.

ENDURANCE-5,6 var en öppen studie med 84 vuxna HCV-infekterade patienter med GT5 (n=23) eller 6 (n=61) och som var TN- eller TE-PRS. Patienter utan cirros fick Maviret i 8 veckor och patienter med kompenserad cirros fick Maviret i 12 veckor. Hos de 84 behandlade patienterna var medianåldern 59 år (åldersspann: 24–79), 27 % hade HCV-genotyp 5, 73 % hade HCV-genotyp 6; 54 % var kvinnor, 30 % var vita, 68 % var asiater, 90 % var HCV-TN, 11 % hade kompenserad cirros.

Total SVR12 var 97,6 % (82/84). SVR12 var 95,7 % (22/23) hos GT5-infekterade patienter och 98,4 % (60/61) hos GT6-infekterade patienter. En TN GT5-infekterad patient utan cirros fick recidiv och en TN GT6-infekterad patient med kompenserad cirros uppvisade virologisk svikt under pågående behandling.

Säkerheten och effekten av behandling med Maviret i 8 veckor hos behandlingsnaiva vuxna patienter med GT 1, 2, 4, 5 eller 6 och kompenserad cirros utvärderades i en enarmad, öppen studie (EXPEDITION-8).

Av de 280 behandlade patienterna var medianåldern 60 år (åldersspann: 34 till 88); 81,8 % hade HCV- genotyp 1, 10 % hade HCV-genotyp 2, 4,6 % hade HCV-genotyp 4, 0,4 % hade HCV-genotyp 5, 3,2 % hade HCV-genotyp 6; 60 % var män; 9,6 % var svarta.

Total SVR12 var 98,2 % (275/280). Ingen patient uppvisade virologisk svikt.

Effekten av Maviret hos patienter som var behandlingsnaiva eller -erfarna av kombinationer med peginterferon, ribavirin och/eller sofosbuvir och infekterade med kronisk hepatit C, genotyp 3, demonstrerades i de kliniska studierna ENDURANCE-3 (behandlingsnaiva vuxna utan cirros), EXPEDITION-8 (behandlingsnaiva vuxna med cirros) och SURVEYOR-2, del 3 (vuxna med och utan cirros och/eller behandlingserfarenhet).

ENDURANCE-3 var en delvis randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad studie med behandlingsnaiva patienter infekterade med genotyp 3. Patienterna randomiserades (2:1) till antingen Maviret i 12 veckor eller till en kombination av sofosbuvir och daklatasvir i 12 veckor. Studien hade även en tredje arm (vilken inte var randomiserad) med Maviret i 8 veckor. EXPEDITION-8 var en enarmad, öppen studie hos behandlingsnaiva patienter med kompenserad cirros, infekterade med genotyp 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 som fick Maviret i 8 veckor. SURVEYOR-2, del 3 var en öppen studie som utvärderade effekten av Maviret hos behandlingserfarna patienter infekterade med genotyp 3 utan cirros och med kompenserad cirros i 16 veckor. Av de behandlingserfarna patienterna hade 46 % (42/91) sviktat på en tidigare behandling med sofosbuvir.

a. Recidiv definieras som HCV-RNA ≥ LLOQ efter avslutad behandling hos de som fullföljde behandlingen.

b. Inkluderar patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar, som inte kunde följas upp eller som själva valde att avsluta behandlingen.

I en poolad analys av behandlingsnaiva vuxna patienter utan cirros (där även fas 2- och 3-data ingick) utvärderades SVR12 vid förekomst av A30K vid baslinjen. Av de patienter som hade A30K vid baslinjen uppnådde ett mindre antal patienter SVR12 efter 8 veckors behandling jämfört med 12 veckors behandling [78 % (14/18) respektive 93 % (13/14)].

a. Recidiv definieras som HCV-RNA ≥ LLOQ efter avslutad behandling hos de patienter som fullföljde behandlingen.

b. Inkluderar patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar, som inte kunde följas upp eller som själva valde att avsluta behandlingen.

Av de individer med kronisk njursjukdom, infekterade med genotyp 3 och som inkluderades i EXPEDITION-4, uppnådde 100 % (11/11) SVR12.

GT3b är en subtyp som förekommer hos en relativt liten andel HCV-infekterade patienter i Kina samt i ett fåtal länder i södra och sydöstra Asien, men sällan utanför denna region. Studierna VOYAGE-1

och VOYAGE-2 utfördes i Kina, Singapore och Sydkorea av vuxna patienter med genotyp 1–6 utan cirros (VOYAGE-1) eller med kompenserad cirros (VOYAGE-2) som var behandlingsnaiva (TN) eller med tidigare behandlingserfarenhet av kombinationer med interferon, peg-interferon, ribavirin och/eller sofosbuvir (TE-PRS). Alla patienter utan cirros eller med kompenserad cirros fick Maviret i 8 respektive 12 veckor förutom GT3 TE-PRS-patienter som fick Maviret i 16 veckor. Total SVR12 uppnåddes hos 97,2 % (352/362) i VOYAGE-1 och hos 99,4 % (159/160) i VOYAGE-2.

Hos patienter med GT3b utan cirros sågs en numeriskt lägre SVR12 på 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) hos TN patienter och 50 % (2/4) hos TE-PRS patienter] jämfört med patienter med GT3a utan cirros (92,9 % (13/14)). Tre GT3b TN patienter fick recidiv och hos två GT3b TE-PRS patienter uppstod virologisk svikt under behandling. Hos patienter med kompenserad cirros var total SVR12 hos GT3b infekterade patienter 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) hos TN patienter och 100 % (1/1) hos TE- PRSpatienter] samt 100 % (6/6) hos GT3a-infekterade patienter. En GT3b TNpatient fick recidiv.

Hos behandlingsnaiva patienter (TN) eller hos patienter med behandlingserfarenhet av kombinationer med interferon, peginterferon, ribavirin och/eller sofosbuvir (TE-PRS) som behandlades enligt rekommenderad behandlingslängd uppnådde totalt 97,5 % (1395/1431) SVR12, hos 0,2 % (3/1431) uppstod virologisk svikt under behandling och 0,9 % (12/1407) fick recidiv efter avslutad behandling.

Hos TN- eller TE-PRSpatienter med kompenserad cirros som behandlades enligt rekommenderad behandlingslängd uppnådde 97,1 % (431/444) SVR12 (bland dessa uppnådde 97,7 % [335/343] av TN patienterna SVR12), hos 0,2 % (1/444) uppstod virologisk svikt under behandling och 0,9 % (4/434) fick recidiv efter avslutad behandling.

Hos TN patienter utan cirros som behandlades enligt rekommenderad behandlingslängd i 8 veckor uppnådde 97,5 % (749/768) SVR12 medan 0,1 % (1/768) uppstod virologisk svikt under behandling och 0,7 % (5/755) fick recidiv efter avslutad behandling.

Hos TE-PRSpatienter utan cirros som behandlades enligt rekommenderad behandlingslängd uppnådde 98,2 % (215/219) SVR12, hos 0,5 % (1/219) uppstod virologisk svikt under behandling och 1,4 % (3/218) fick recidiv efter avslutad behandling.

Förekomsten av samtidig HIV-1-infektion påverkade inte effekten. SVR12-frekvensen hos TN- eller TE-PRSpatienter med samtidig HCV/HIV-1-infektion som behandlades i 8 eller 12 veckor (utan cirros respektive med kompenserad cirros) var 98,2 % (165/168) från ENDURANCE-1 och EXPEDITION-

2. En patient drabbades av virologisk svikt under behandling (0,6 %, 1/168) och ingen försöksperson fick recidiv (0 %, 0/166).

MAGELLAN-2 var en enarmad, öppen studie med 100 lever- eller njurtransplanterade, vuxna patienter med HCV GT1-6 utan cirros som fick Maviret i 12 veckor. Studien inkluderade patienter som var naiva för HCV-behandling eller som tidigare behandlats med kombinationer av (peg)interferon, ribavirin, och/eller sofosbuvir, med undantag för genotyp 3-infekterade patienter som alla var behandlingsnaiva.

Av de 100 patiener som behandlades var medianåldern 60 år (intervall: 39 till 78), 57 % hade HCV- genotyp 1, 13 % hade HCV-genotyp 2, 24 % hade HCV-genotyp 3, 4 % hade HCV-genotyp 4, 2 % hade HCV-genotyp 6, 75 % var män, 8 % var svarta, 66 % var naiva för HCV-behandling, ingen hade cirros och 80 % hade fibrosstadie F0 eller F1 vid baslinjen, 80 % av patienterna var levertransplanterade och 20 % var njurtransplanterade. De immunsuppressiva medel som tilläts för samtidig användning var ciklosporin ≤ 100 mg/dag, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, mykofenolsyra, prednison och prednisolon.

Total SVR12 hos transplanterade patienter var 98,0 % (98/100). En patient uppvisade recidiv men ingen uppvisade virologisk svikt under pågående behandling.

EXPEDITION-5 var en öppen studie med 101 HCV GT1–6-infekterade vuxna patienter utan cirros eller med kompenserad cirros och kronisk njursjukdom (CKD) stadie 3b, 4, eller 5. Patienterna var antingen behandlingsnaiva eller hade fått tidigare behandling med kombinationer av (peg)interferon, ribavirin, och/eller sofosbuvir. De fick Maviret i 8, 12 eller 16 veckor enligt gällande behandlingslängd.

Bland de 101 behandlade patienterna var medianåldern 58 år (åldersspann: 32–87), 53 % hade HCV- genotyp 1, 27 % hade HCV-genotyp 2, 15 % hade HCV-genotyp 3, 4 % hade HCV-genotyp 4, 59 % var män; 73 % var vita; 80 % hade inte fått tidigare behandling mot HCV, 13 % hade cirros och 65 % hade fibrosstadie F0 eller F1 vid studiestart, 7 % hade CKD-stadie 3b, 17 % hade CKD-stadie 4 och 76 % hade CKD-stadie 5 (alla stod på dialys), 84 patienter fick 8 veckors behandling, 13 patienter fick 12 veckors behandling och 4 patienter fick 16 veckors behandling.

97 % (98/101) uppnådde total SVR12 och ingen patient uppvisade virologisk svikt.

I en långtids uppföljningsstudie (M13-576) bibehöll 99,5 % (374/376) av de vuxna patienterna som uppnått SVR12 i tidigare kliniska studier av Maviret SVR fram till sitt sista uppföljningsbesök (mediantid för uppföljning: 35,5 månader): 100 %, 99,6 % respektive 95,8 % av patienterna som fått 8, 12 respektive 16 veckors Maviret-behandling. Av de två patienter som inte upprätthöll SVR fick en patient ett sent recidiv 390 dagar efter Maviret-behandling och den andra patienten fick en återinfektion med en annan HCV-genotyp.

Kliniska studier med Maviret inkluderade 328 försökspersoner i åldern 65 år och äldre (13,8 % av det totala antalet patienter). Responsfrekvensen för försökspersoner ≥ 65 år var i nivå med den för försökspersoner < 65 år i de olika behandlingsgrupperna.

Akut HCV-infektion

Säkerheten och effekten av Maviret hos patienter med dokumenterad akut HCV-infektion utvärderades i M20-350, en enarmad, öppen studie av 286 vuxna som var behandlingsnaiva för den nuvarande infektionen och fick Maviret i 8 veckor (se tabell 12).

Medianåldern var 43 år (åldersspann: 20 till 78); 82% hade ingen historik av tidigare HCV-infektion; 64 % hade HCV-genotyp 1, 4 % hade HCV-genotyp 2, 13 % hade HCV-genotyp 3, 19 % hade HCV- genotyp 4, 6 % var ≥ 65 år; 89 % var män, 11 % var svarta; 2 % hade cirros; 50 % hade samtidig HIV- infektion; 9 % hade ett body mass index på minst 30 kg per m²; och mediannivån av HCV RNA vid

baslinjen var 5,4 log₁₀ IE/ml. Total SVR12 var 96,2 % (275/286). Ingen patient uppvisade virologisk svikt.

SVR12 var 97,2 % (138/142) för patienter med samtidig HCV/HIV-1-infektion och 95,1 % (137/144) för patienter endast infekterade med HCV.

a. M20-350 inkluderade 142 patienter med samtidig HIV-1-infektion.

I de kliniska studierna mättes serumnivåer av HCV RNA med antingen COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-testet (version 2.0) från Roche eller Cobas 6800-testet från Roche, varav båda har en lägsta detektionsgräns (lower limit of quantification, LLOQ) på 15 IE/ml. SVR12, definierat som HCV RNA lägre än LLOQ, 12 veckor efter avslutad behandling, var det primära effektmåttet för att bedöma antalet patienter med botad HCV-infektion.

Studien inkluderade 16 försökspersoner i åldern 65 år och äldre (5,6 % av det totala antalet patienter). Responsfrekvensen för försökspersoner ≥ 65 år var i nivå med den för försökspersoner < 65 års ålder.

Kronisk HCV-infektion

Effekten, säkerheten och farmakokinetiken för Maviret hos barn från 3 år < 18 år med kronisk HCV- infektion har demonstrerats i en öppen studie som bestod av två delar: DORA, del 1 och del 2.

I DORA, del 1 utvärderades säkerheten och effekten för Maviret 300 mg/120 mg (tre 100 mg/40 mg filmdragerade tabletter) i 8 eller 16 veckor hos 47 ungdomar i åldrarna 12 år till under 18 år. Medianåldern var 14 år (intervall: 12 till 17); 79 % hade HCV-genotyp 1, 6 % hade HCV-genotyp 2, 9 % hade HCV-genotyp 3, 6 % hade HCV-genotyp 4; 55 % var kvinnor, 11 % var svarta, 77 % var HCV behandlingsnaiva; 23 % var behandlingserfarna av interferon; 4 % hade samtidig HIV-infektion; ingen hade cirros; medelvikten var 59 kg (intervall: 32–109).

I DORA, del 1 var total SVR12 100 % (47/47). Ingen försöksperson uppvisade virologisk svikt.

I DORA, del 2 utvärderades säkerheten och effekten för viktbaserad dosering av Maviret granulat i 8, 12 eller 16 veckor hos 80 barn i åldrarna 3 år till under 12 år. 18 patienter fick den initiala lägre dosen och 62 patienter fick den slutliga rekommenderade dosen. Medianåldern var 7 år (intervall: 3–11); 73 % hade HCV-genotyp 1, 3 % hade HCV-genotyp 2, 23 % hade HCV-genotyp 3, 3 % hade HCV- genotyp 4; 55 % var kvinnor, 6 % var svarta, 97,5 % var HCV-behandlingsnaiva; 2,5 % var behandlingserfarna av interferon; 1 % hade samtidig HIV-infektion; ingen hade cirros och medelvikten var 26 kg (intervall: 13 till 44).

I DORA, del 2 var total SVR12 för de patienter som fick den slutliga rekommenderade dosen 98,4 % (61/62). Ingen patient som tog den slutliga rekommenderade dosen fick virologisk svikt. Ett 9-årigt barn med HCV GT3b-infektion som hade fått den initiala lägre dosen uppvisade virologisk svikt. Barnet hade K30R och V31M vid baslinjen och nyuppkommen Y93H vid recidiv i NS5A. Baslinje- eller nyuppkomna substitutioner upptäcktes inte i NS3.

Dragerat granulat Rosa och gult granulat.

Glekaprevir och pibrentasvir är hämmare av P-glykoprotein (P-gp), bröstcancerresistensprotein (BCRP) och organisk anjontransportpolypeptid (OATP) 1B1/3. Samtidig administrering med Maviret kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel som är substrat för P-gp (t.ex. dabigatranetexilat, digoxin), BCRP (t.ex. rosuvastatin) eller OATP1B1/3 (t.ex. atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin). Se tabell 4 för särskilda rekommendationer gällande interaktioner för känsliga P-gp-, BCRP- och OATP1B1/3-substrat. För andra P-gp-, BCRP- eller OATP1B1/3-substrat kan dosjusteringar krävas.

Glekaprevir och pibrentasvir är svaga hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A och uridinglukuronosyltransferas (UGT) 1A1 in vivo. Kliniskt betydande ökningar i exponeringen för känsliga CYP3A- (midazolam, felodipin) eller UGT1A1-substrat (raltegravir) sågs inte när de administrerades tillsammans med Maviret.

Både glekaprevir och pibrentasvir hämmar transportproteinet för gallsalter (BSEP) in vitro.

Signifikant hämning av CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eller MATE2K förväntas inte.

Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med Maviret rekommenderas en tät övervakning av internationell normaliserad kvot (INR).

Användning tillsammans med starka P-gp-/CYP3A-inducerare

Läkemedel som är starka P-gp- och CYP3A-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, johannesört (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoin och primidon) kan ge en betydande minskning i plasmakoncentrationerna av glekaprevir eller pibrentasvir och då medföra en försämrad terapeutisk effekt av Maviret eller sänkt virologiskt svar. Samtidig administrering av sådana läkemedel tillsammans med Maviret är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering av Maviret tillsammans med läkemedel som är måttliga P-gp-/CYP3A- inducerare (t.ex. oxkarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor, krizotinib) kan minska plasmakoncentrationerna av glekaprevir och pibrentasvir. Samtidig administrering av måttliga inducerare rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Glekaprevir och pibrentasvir är substrat till effluxtransportörerna P-gp och/eller BCRP. Glekaprevir är även ett substrat till upptagstransportörer i levern, OATP1B1/3. Samtidig administrering av Maviret och läkemedel som hämmar P-gp och BCRP (t.ex. ciklosporin, kobicistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) kan medföra en långsammare eliminering av glekaprevir och pibrentasvir och därmed öka plasmaexponeringen för de antivirala läkemedlen. Läkemedel som hämmar OATP1B1/3 (t.ex. elvitegravir, ciklosporin, darunavir, lopinavir) ökar de systemiska koncentrationerna av glekaprevir.

I tabell 4 visas minsta kvadratmedelvärdeskvoten (90 % konfidensintervall) för effekten på koncentrationen av Maviret och vissa läkemedel som vanligen ges samtidigt. Pilarnas riktning visar riktningen på förändringen av exponeringen (C_max, AUC och C_min) av glekaprevir, pibrentasvir och det läkemedel som administrerades samtidigt (↑ = ökning (mer än 25 %), ↓ = minskning (mer än 20 %), ↔ = oförändrad (lika med eller mindre än 20 % minskning eller 25 % ökning)). Detta är inte en fullständig lista. Alla interaktionsstudier utfördes på vuxna.

DAA = direktverkande antivirala läkemedel a. Effekten av rifampicin på glekaprevir och pibrentasvir 24 timmar efter den sista dosen av rifampicin.

b. Effekten av atazanavir och ritonavir på den första dosen av glekaprevir och pibrentasvir redovisas. c. Transplanterade patienter med HCV-infektion som fick en mediandos på 100 mg ciklosporin per dag hade 2,4 gånger högre glekaprevirkoncentrationer jämfört med de som inte fick ciklosporin.

Ytterligare läkemedelsinteraktionsstudier har gjorts med följande läkemedel och de visade inga kliniskt betydande interaktioner med Maviret: abakavir, amlodipin, buprenorfin, koffein, dextrometorfan, dolutegravir, emtricitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, metadon, midazolam, naloxon, noretisteron eller andra preventivmedel med enbart gestagen, rilpivirin, tenofoviralafenamid och tolbutamid.

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av glekaprevir eller pibrentasvir i gravida kvinnor.

Studier i råttor/möss med glekaprevir eller pibrentasvir visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Glekaprevir gav i kanin upphov till maternell toxicitet och embryofetal förlust vilket medför att glekaprevirs potentiella effekter på embryofetal utveckling ej kan utvärderas vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer i detta djurslag (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas inte användning av Maviret under graviditet.

Det är okänt om glekaprevir eller pibrentasvir utsöndras i bröstmjölk. Tillgänglig farmakokinetisk djurdata har visat att glekaprevir och pibrentasvir utsöndras i mjölk (för mer information, se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Maviret efter att man tagit hänsyn till fördelen med amningen för barnet och fördelen med behandlingen för kvinnan.

Inga data från människa gällande effekt av glekaprevir och/eller pibrentasvir på fertilitet finns tillgängliga. Djurstudier visar inte på skadliga effekter av glekaprevir eller pibrentasvir på fertilitet vid exponering högre än exponering i människa vid den rekommenderade dosen (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Maviret har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

De högsta dokumenterade doserna som administrerats till friska frivilliga försökspersoner är 1200 mg en gång dagligen i 7 dagar för glekaprevir och 600 mg en gång dagligen i 10 dagar för pibrentasvir. Asymtomatiska serumstegringar i ALAT (> 5 × ULN) observerades hos 1 av 70 friska försökspersoner efter upprepade doser av glekaprevir (700 mg eller 800 mg) en gång dagligen i ≥ 7 dagar. Vid överdosering ska patienten övervakas för eventuella tecken eller symtom på toxicitet (se avsnitt Biverkningar).

Lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart. Glekaprevir och pibrentasvir avlägsnas inte signifikant med hemodialys.

De farmakokinetiska egenskaperna för beståndsdelarna i Maviret anges i tabell 13.

a. Medianvärde för T_max efter en engångsdos av glekaprevir och pibrentasvir till friska försökspersoner.

b. Medelvärde för systemisk exponering vid måltider med måttlig till hög fetthalt. c. Administrering av [¹⁴C]glekaprevir eller [¹⁴C]pibrentasvir som engångsdos i massbalansstudier. d. Oxidativa metaboliter eller deras biprodukter stod för 26 % av den radioaktiva dosen. Inga metaboliter av glekaprevir observerades i plasma.

Hos patienter med kronisk hepatit C-infektion utan cirros var de geometriska AUC₂₄-medelvärdena 13 600 ng•h/ml för glekaprevir och 459 ng•h/ml för pibrentasvir efter 3 dagar monoterapi med antingen glekaprevir 300 mg per dag (N = 6) eller pibrentasvir 120 mg per dag (N = 8) ensamt. Uppskattningar av farmakokinetiska parametrar baserat på populationsfarmakokinetiska modeller innebär i sig en osäkerhet på grund av icke-linjäritet för dosen och interaktion mellan glekaprevir och pibrentasvir. Baserat på populationsfarmakokinetiska modeller för Maviret hos patienter med kronisk hepatit C-infektion var steady-state AUC₂₄-värdena för glekaprevir och pibrentasvir 4 800 och 1 430 ng•h/ml hos patienter utan cirros (N = 1804) respektive 10500 och 1530 ng•h/ml hos patienter med cirros (N = 280). Jämfört med friska individer (N = 230) var populationsestimatet för AUC_{24, ss} jämförbart (10 % skillnad) för glekaprevir och 34 % lägre för pibrentasvir hos HCV-infekterade patienter utan cirros.

AUC för glekaprevir ökade mer än dosproportionellt (1200 mg en gång per dag gav 516 gånger högre exponering jämfört med 200 mg en gång dagligen), vilket kan vara förknippat med mättnad av upptags- och effluxtransportörer.

AUC för pibrentasvir ökade mer än dosproportionellt vid doser upp till 120 mg (över 10 gånger högre exponering vid 120 mg en gång dagligen jämfört med 30 mg en gång dagligen), men visade linjär

farmakokinetik vid doser ≥ 120 mg. Den icke-linjära exponeringsökningen < 120 mg kan vara förknippad med mättnad av effluxtransportörer.

Biotillgängligheten för pibrentasvir är 3 gånger högre vid samtidig administrering av glekaprevir jämfört med pibrentasvir ensamt. Glekaprevir påverkas till en mindre grad vid samtidig administrering av pibrentasvir.

Etnisk tillhörighet

Ingen dosjustering av Maviret krävs baserat på etnisk tillhörighet.

Kön

Ingen dosjustering av Maviret krävs baserat på kön.

Äldre

Ingen dosjustering av Maviret krävs för äldre patienter. Populationsfarmakokinetisk analys hos patienter med kronisk HCV-infektion visade att inom det ålderspann (12 till 88 år) som analyserades hade ålder ingen klinisk relevans på exponeringen för glekaprevir eller pibrentasvir.

Pediatrisk population

Vid de rekommenderade doserna efter patientens kroppsvikt var exponeringen för glekaprevir och pibrentasvir hos barn i åldrarna från 3 till < 12 år med kronisk HCV-infektion inom det effektiva exponeringsområdet för vuxna med kronisk HCV-infektion från fas 2/3-studier. Maviret finns i tablettform till barn som är i åldrarna 12 år till under 18 år eller som väger mer än 45 kg. Granulatet har inte studerats hos barn som är äldre än 12 år. Tabletterna och granulatet är inte utbytbara.

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i exponering för Maviret förväntas mellan pediatriska patienter med akut HCV-infektion och pedriatriska patienter med kronisk HCV-infektion.

Farmakokinetiken för glekaprevir och pibrentasvir har inte fastställts hos barn som är < 3 år eller som väger mindre än 12 kg.

Nedsatt njurfunktion AUC för glekaprevir och pibrentasvir ökade med ≤ 56 % hos icke HCV-infekterade patienter med lätt, måttlig, grav eller kronisk njursjukdom som inte fick dialys jämfört med patienter med normal njurfunktion. AUC för glekaprevir och pibrentasvir var liknande med eller utan dialys (≤ 18 % skillnad) hos dialysberoende icke HCV-infekterade patienter. I en populationsfarmakokinetisk analys av patienter med kronisk HCV-infektion var AUC 86 % högre för glekaprevir och 54 % högre för pibrentasvir vid kronisk njurfunktion med eller utan dialys jämfört med patienter med normal njurfunktion. Större ökningar kan förväntas när obunden koncentration tas i beaktande.

Sammantaget var förändringarna i exponering för Maviret hos patienter med kronisk HCV-infektion med nedsatt njurfunktion, med eller utan dialys, inte av klinisk betydelse.

Nedsatt leverfunktion

Vid klinisk dos, jämfört med icke HCV-infekterade patienter med normal leverfunktion, var AUC för glekaprevir 33 % högre hos Child-Pugh A -patienter, 100 % högre hos Child-Pugh B -patienter och ökade 11 gånger hos Child-Pugh C patienter. AUC för pibrentasvir var likande hos Child-Pugh A patienter, 26 % högre hos Child-Pugh B patienter och 114 % högre hos Child-Pugh Cpatienter. Större ökningar kan förväntas när obunden koncentration tas i beaktande.

En populationsfarmakokinetisk analys visade att efter administrering av Maviret till patienter med kronisk HCV-infektion med kompenserad cirros var exponeringen för glekaprevir ungefär 2 gånger högre och exponeringen för pibrentasvir likande den för icke-cirrotiska patienter med kronisk HCV-

infektion. Mekanismen för skillnaderna i exponering av glekaprevir hos patienter med kronisk hepatit C, med eller utan cirros, är inte känd.

Glekaprevir och pibrentasvir var inte genotoxiska i en serie av in vitro- eller in vivo-analyser, inklusive bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse vid användning av lymfocyter från humant perifert blod och in vivo-mikrokärnstester i gnagare. Carcinogenicitetsstudier med glekaprevir och pibrentasvir har inte utförts.

Inga effekter på parning, kvinnlig eller manlig fertilitet eller tidig embryonal utveckling observerades hos gnagare vid upp till den högsta dosen som testades. Systemisk exponering (AUC) för glekaprevir och pibrentasvir var ungefär 63 respektive 102 gånger högre än exponeringen hos människor vid rekommenderad dos.

Vid reproduktionsstudier i djur sågs inga oönskade utvecklingseffekter när substanserna i Maviret administrerades separat under organogenes vid exponering upp till 53 gånger (råttor: glekaprevir) eller 51 och 1,5 gånger (möss respektive kaniner: pibrentasvir) exponeringen hos människor vid rekommenderad dos av Maviret. Maternell toxicitet (anorexi, lägre kroppsvikt och lägre kroppsviktuppgång) med viss embryofetal toxicitet (ökning av postimplantationsförluster och antal resorptioner samt minskning av fostrets genomsnittliga kroppsvikt) utesluter möjligheten att utvärdera glekaprevir hos kanin vid kliniska exponeringar. Det fanns inga utvecklingseffekter med någon av substanserna i peri/postnatala utvecklingsstudier av gnagare där maternell systemisk exponering (AUC) för glekaprevir och pibrentasvir var ungefär 47 respektive 74 gånger exponeringen hos människor vid den rekommenderade dosen. Oförändrat glekaprevir var huvudsubstansen i mjölken hos lakterande råttor utan effekt på diande ungar. Pibrentasvir var den enda substansen som observerades i mjölk hos lakterande råttor utan effekt på diande ungar.

Kopovidon Tokofersolan Propylenglykolmonokaprylat Kolloidal kiseldioxid Kroskarmellosnatrium (endast i glekaprevirgranulatet) Natriumstearylfumarat

Hypromellos (E464) Laktosmonohydrat Titandioxid Makrogol Röd järnoxid (E172) Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

3 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Maviret dragerat granulat levereras i dospåsar av polyetylentereftalat (PET)/aluminium/polyetenfilm i kartonger. Varje kartong innehåller 28 dospåsar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Maviret 50 mg/20 mg dragerat granulat i dospåse

En dospåse innehåller 50 mg glekaprevir och 20 mg pibrentasvir.

En dospåse med dragerat granulat innehåller 26 mg laktos (som monohydrat) och 4 mg propylenglykol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Tyskland

EU/1/17/1213/003

Datum för det första godkännandet: 26 juli 2017
Datum för den senaste förnyelsen: 22 mars 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats