Bivalirudin reig jofre

Bivalirudin Reig Jofre ska administreras av en läkare med erfarenhet av antingen akut ischemisk hjärtsjukvård eller koronarinterventionsbehandling.

Den rekommenderade dosen bivalirudin för patienter som genomgår PCI är en intravenös bolusdos på 0,75 mg/kg kroppsvikt omedelbart följt av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme under hela ingreppets längd som minst. Infusionen på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme kan fortsätta i upp till 4 timmar efter PCI, när det är kliniskt befogat och kan ytterligare fortsätta med en reducerad infusionsdos på 0,25 mg/kg/timme under 4–12 timmar när det är kliniskt befogat.

Patienter ska monitoreras noga efter primär PCI avseende tecken och symtom på myokardischemi.

Rekommenderad startdos av bivalirudin till patienter med akut koronart syndrom (AKS) är en intravenös bolusdos på 0,1 mg/kg åtföljt av en infusion på 0,25 mg/kg/timme. De patienter som avses behandlas medicinskt kan fortsätta infusionen av 0,25 mg/kg/timme i upp till 72 timmar.

Om patienten går vidare till PCI administreras ytterligare en bolus på 0,5 mg/kg av bivalirudin innan åtgärden genomförs och infusionen ökas till 1,75 mg/kg/timme under hela ingreppets längd. Efter PCI- ingreppet kan infusion fortsätta med den lägre dosen 0,25 mg/kg/timme under 4–12 timmar om kliniskt behov föreligger.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) utan hjärt- lungmaskin ska fortsätta med den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till operationen. Omedelbart före operationen administreras en bolusdos på 0,5 mg/kg åtföljt av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg/timme under hela operationen.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) med hjärt- lungmaskin ska fortsätta med den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till 1 timme före operationen. Då avbryts infusionen och patienten behandlas med ofraktionerat heparin (UFH).

För att säkerställa lämplig administrering av bivalirudin ska det fullständigt upplösta, färdigberedda koncentratet och den spädda lösningen blandas noga före administrering (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering). Bolusdosen ska administreras snabbt intravenöst för att säkerställa att patienten får hela bolusdosen före ingreppet.

Intravenösa infusionsslangar ska förberedas med bivalirudin för att säkerställa kontinuerlig läkemedelsinfusion efter bolustillförsel.

Infusionsdosen ska initieras omedelbart efter att bolusdosen har administrerats för att säkerställa tillförsel till patienten före ingreppet, och ska fortgå oavbrutet under tiden ingreppet pågår. Säkerhet och effekt av en bolusdos bivalirudin utan påföljande infusion har inte studerats och rekommenderas inte även om en kort PCI planeras.

En ökning av den aktiverade koagulationstiden (ACT) kan användas som en indikation på att en patient har fått bivalirudin.

ACT-värden 5 minuter efter bivalirudin i bolusdos är 365 ± 100 sekunder i genomsnitt. Om ACT efter 5 minuter är mindre än 225 sekunder bör ytterligare en bolusdos om 0,3 mg/kg administreras.

När ACT-värdet är mer än 225 sekunder krävs ingen fortsatt monitorering förutsatt att infusionsdosen 1,75 mg/kg/h administreras på rätt sätt.

Där otillräcklig ökning av ACT observeras ska ett möjligt medicineringsfel övervägas, t.ex. otillräcklig blandning av Bivalirudin Reig Jofre eller fel på den intravenösa utrustningen.

Artärkatetern kan tas bort 2 timmar efter det att bivalirudininfusionen avslutats utan antikoagulationsövervakning.

Användning med annan antikoagulantterapi

Hos STEMI-patienter som genomgår primär PCI ska den vanliga adjuvanta behandlingen före sjukhusvården innefatta klopidogrel och kan innefatta tidig administrering av UFH (se avsnitt Farmakodynamik).

Patienter kan starta med Bivalirudin Reig Jofre 30 minuter efter utsättandet av intravenöst ofraktionerat heparin eller 8 timmar efter sista dosen av subkutant lågmolekylärt heparin.

Bivalirudin Reig Jofre kan användas tillsammans med en GP IIb/IIIa-hämmare. Ytterligare information angående användning av bivalirudin tillsammans med eller utan en GP IIb/IIIa hämmare finns i avsnitt Farmakodynamik.

Nedsatt njurfunktion

Bivalirudin Reig Jofre är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min) och även till dialysberoende patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Hos patienter med lätt eller måttlig njurinsufficiens ska AKS-dosen (0,1 mg/kg bolus/0,25 mg/kg/timme infusion) ej justeras.

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30–59 ml/min) som genomgår PCI (oavsett om de behandlas med bivalirudin för AKS eller inte) ska erhålla en lägre infusionshastighet på 1,4 mg/kg/timme. Bolusdosen ska vara densamma som beskrivs vid doseringen ovan för AKS eller PCI.

Patienter med nedsatt njurfunktion ska övervakas noggrant beträffande kliniska tecken på blödning under PCI, eftersom clearance av bivalirudin är mindre hos dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik)

Om ACT efter 5 minuter är mindre än 225 sekunder ska ytterligare en bolusdos om 0,3 mg/kg administreras och ACT ska kontrolleras igen 5 minuter efter att den andra bolusdosen har administrerats.

Där otillräcklig ökning av ACT observeras ska ett möjligt medicineringsfel övervägas, t.ex. otillräcklig blandning av Bivalirudin Reig Jofre eller fel på den intravenösa utrustningen.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs. Farmakokinetiska studier visar att bivalirudins metabolism i levern är begränsad. Därför har inte säkerhet och effekt av bivalirudin studerats specifikt hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Äldre population

Ökad medvetenhet på grund av hög risk för blödning ska iakttagas hos äldre patienter med tanke på den åldersrelaterade försämringen av njurfunktionen. Dosjusteringar för denna åldersgrupp ska anpassas efter njurfunktionen.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Bivalirudin Reig Jofre för barn under 18 år för någon indikation.

Bivalirudin Reig Jofre är avsett för intravenös användning.

Bivalirudin Reig Jofre ska initialt rekonstitueras till en lösning om 50 mg/ml bivalirudin. Rekonstituerat material ska sedan spädas ytterligare i en total volym om 50 ml till en lösning om 5 mg/ml bivalirudin.

Rekonstituerad och utspädd produkt ska blandas noggrant före administrering.

Det färdigberedda koncentratet/spädda lösningen ska vara en klar till lätt opalescent, färglös till lätt gul lösning.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Bivalirudin Reig Jofre är kontraindicerat hos patienter med:

• känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämnena som anges i avsnitt

6.1, eller mot hirudiner

• aktiv blödning eller ökad blödningsrisk på grund av hemostasrubbningar och/eller irreversibla koagulationsrubbningar

• svår okontrollerad hypertoni

• subakut bakteriell endokardit

• kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) och dialysberoende patienter.

Bivalirudin Reig Jofre är indicerat som antikoagulans till vuxna patienter som genomgår perkutan koronarintervention (PCI), inklusive patienter med ST-höjningsinfarkt (STEMI) som genomgår primär PCI.

Bivalirudin Reig Jofre är även indicerat för behandling av vuxna patienter med instabil angina/icke-ST höjningsinfarkt (UA/NSTEMI) som ska genomgå brådskande eller tidig intervention.

Bivalirudin Reig Jofre ska administreras tillsammans med acetylsalicylsyra och klopidogrel.

Bivalirudin Reig Jofre är inte avsett för intramuskulär användning. Får ej administreras intramuskulärt.

Patienterna måste observeras noggrant avseende symptom och tecken på blödning under behandlingen, i synnerhet om bivalirudin kombineras med någon annan antikoagulant (se avsnitt Interaktioner). Även om de flesta blödningar som associeras med bivalirudin inträffar vid det arteriella punktionsstället hos patienter som genomgår PCI, kan en blödning inträffa på andra ställen under behandlingen. Oförklarlig minskning av hematokrit, hemoglobin eller blodtryck kan tyda på blödning. Behandlingen bör avbrytas om blödning observeras eller misstänks.

Det finns ingen känd antidot mot bivalirudin men dess effekt avtar snabbt (T½ är 35 till 40 minuter).

Kombinerad användning av antikoagulanter kan förutses öka risken för blödning (se avsnitt Interaktioner). När bivalirudin kombineras med en trombocythämmare eller en antikoagulant bör kliniska och biologiska parametrar för hemostas kontrolleras regelbundet.

För patienter som tar warfarin och behandlas med bivalirudin bör man överväga att kontrollera INR (International Normalised Ratio) för att garantera att värdena återgår till nivåerna före behandlingen när bivalirudinbehandlingen avslutats.

Överkänslighetsreaktioner av allergisk natur rapporterades som mindre vanligt (≥1/1 000 och ≤1/100) i kliniska prövningar. Beredskap för detta bör finnas. Patienter bör informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner inklusive nässelfeber, generaliserad urtikaria, tryck över bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylaxi. Vid eventuell chock bör sedvanlig medicinsk chockbehandling ges. Anafylaxi, inklusive anafylaktisk chock med dödlig utgång har rapporterats i mycket sällsynta fall (≤1/10 000) vid användning efter att läkemedlet godkänts (post-marketing) (se avsnitt Biverkningar).

Behandlingsrelaterade antikroppar mot bivalirudin är sällsynta och har inte associerats med kliniska tecken på allergiska eller anafylaktiska reaktioner. Försiktighet bör iakttas hos patienter som tidigare behandlats med lepirudin, och då utvecklade antikroppar mot lepirudin.

Akut stenttrombos (< 24 timmar) har observerats hos patienter med STEMI som genomgår primär PCI och har behandlats med TVR (Target Vessel Revascularization) (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik). Patienter ska vara kvar i minst 24 timmar på en avdelning där man kan behandla ischemiska komplikationer och ska monitoreras noga efter primär PCI avseende tecken och symtom på myokardischemi.

Vid användning av gamma-brachyterapi och Bivalirudin Reig Jofre har trombosbildning under ingreppet observerats.

Bivalirudin Reig Jofre ska användas med försiktighet vid beta-brachyterapi.

Bivalirudin Reig Jofre innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska och kan därför anses vara ”natriumfri”.

• De vanligaste allvarliga och dödliga biverkningarna är större blödning (blödning vid punktionsstället men även blödning på andra ställen, inklusive intrakraniell blödning) och överkänslighet, inklusive anafylaktisk chock. Koronar artärtrombos och koronar stenttrombos med myokardiell infarkt och katetertrombos har rapporterats vid sällsynta tillfällen. Administreringsfel kan leda till dödlig trombos.

• Hos patienter som tar warfarin ökar INR vid administrering av bivalirudin.

Biverkningar av bivalirudin från HORIZONS-, ACUITY- och REPLACE-2-studierna samt från rapporter efter godkännandet för försäljning presenteras per organsystem i tabell 1.

a. Biverkningar som har identifierats i rapporter efter godkännandet för försäljning.

b. Kompartmentsyndrom har rapporterats som en komplikation till underarmshematom efter administrering av bivalirudin via den radiala åtkomstvägen i rapporter efter godkännandet för försäljning. c. Det finns mer information om stenttrombos i avsnitt Biverkningar: HORIZONS-studien (patienter med STEMI som genomgår primär PCI). Anvisningar om övervakning av akut stenttrombos finns i avsnitt Varningar och försiktighet. d. Avsnitt Varningar och försiktighet beskriver försiktighetsåtgärder för INR-övervakning när bivalirudin administreras tillsammans med warfarin.

I alla kliniska studier insamlades data om blödning separat från läkemedelsbiverkningar och dessa sammanfattas i tabell 6 tillsammans med blödningsdefinitionerna som användes för respektive studie.

Trombocyter, blödningar och koagulation I HORIZONS-studien var både större och mindre blödningar vanligt förekommande (≥ 1/100 och < 1/10). Incidensen av större och mindre blödningar var signifikant lägre hos patienter som behandlades med bivalirudin jämfört med patienter som behandlades med heparin plus en GP IIb/IIIa- hämmare. Incidensen av större blödningar visas i tabell 6. Större blödningar förekom mest frekvent vid punktionsstället. Den mest frekventa händelsen var ett hematom på < 5 cm vid punktionsstället.

I HORIZONS-studien rapporterades trombocytopeni hos 26 (1,6 %) bivalirudinbehandlade patienter och hos 67 (3,9 %) patienter som behandlades med heparin plus GP IIb/IIIa-hämmare. Alla dessa bivalirudinbehandlade patienter fick samtidigt acetylsalicylsyra, alla utom 1 fick klopidogrel och 15 fick även en GP IIb/IIIa-hämmare.

Följande data grundar sig på en klinisk prövning av bivalirudin i 13 819 patienter med AKS; 4 612 randomiserades till enbart bivalirudin, 4 604 randomiserades till bivalirudin plus GP IIb/IIIa hämmare och 4 603 randomiserades till antingen ofraktionerat heparin eller enoxaparin plus GPIIb/IIIa hämmare. Biverkningar förekom mer frekvent hos kvinnor och patienter över 65 års ålder i både bivalirudin- och den heparinbehandlade jämförelsegruppen, jämfört med hos män och yngre patienter.

Ungefär 23,3 % av patienterna som fick bivalirudin upplevde minst en biverkning, och 2,1 % upplevde en läkemedelsrelaterad biverkning. Biverkningar av bivalirudin är listade efter organsystem i tabell 1.

Trombocyter, blödningar och koagulation I ACUITY insamlades data om blödningsincidenterna separat från övriga biverkningar.

Större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell, retroperitoneal, intraokulär, blödning vid insticksstället som kräver radiologisk eller kirurgisk åtgärd, hematom vid punktionsstället ≥5 cm, minskning av hemoglobinvärdet ≥4 g/dl utan identifierad blödningskälla, minskning av hemoglobinvärdet ≥3 g/dl med identifierad blödningskälla, re-operation p.g.a. blödning eller transfusion med någon blodprodukt. Mindre blödning definierades som varje observerad blödning som inte uppfyllde kriterierna för en större blödning. Mindre blödningar var mycket vanligt förekommande (≥1/10) och större blödningar var vanligt förekommande (≥1/100 och <1/10).

Blödningsfrekvensen för större blödningar visas i tabell 6 för ITT-gruppen och i tabell 7 för per protokoll-gruppen (patienter som fick klopidogrel och acetylsalicylsyra). Både större och mindre blödningar förekom signifikant mer sällan i gruppen som fick enbart bivalirudin än hos jämförelsegrupperna som fick heparin plus GPIIb/IIIa-hämmare och bivalirudin plus GPIIb/IIIa- hämmare. Liknande minskningar av blödningar observerades hos patienter som fördes över från heparinbaserad behandling till bivalirudin (N=2 078).

Större blödningar förekom oftast vid artärpunktionsstället. Andra mindre frekventa observerade blödningsställen med mer än 0,1 % (mindre vanligt förekommande) omfattade ”annat” punktionsställe, retriperitoneal-, gastrointestinal-, öron-, näsa- eller hals.

Trombocytopeni rapporterades hos 10 bivalirudinbehandlade patienter som deltog i ACUITY-studien (0,1 %). Majoriteten av dessa patienter fick samtidigt acetylsalisylsyra och klopidogrel, och 6 av de 10 patienterna fick även en GPIIb/IIIa hämmare. Mortaliteten bland dessa patienter var noll.

Följande data är baserade på en klinisk studie med bivalirudin hos 6 000 patienter som genomgick PCI, av vilka hälften behandlades med bivalirudin (REPLACE-2). Biverkningar förekom oftare hos kvinnor och hos patienter över 65 år både i bivalirudin- och den heparinbehandlade jämförelsegruppen jämfört med hos manliga eller yngre patienter.

Cirka 30 % av de patienter som fick bivalirudin upplevde minst en negativ effekt och 3 % fick en läkemedelsbiverkning. Biverkningarna av bivalirudin är listade efter organsystem i tabell 1.

Trombocyter, blödningar och koagulation I REPLACE-2 insamlades data om blödningsincidenterna separat från övriga biverkningar. Blödningsfrekvensen för större blödningar i intent-to-treat-populationen visas i tabell 6.

Större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell blödning, retroperitoneal blödning, blodförlust som leder till transfusion av minst två enheter helblod eller erytrocytkoncentrat, eller blödning som ger upphov till en hemoglobinsänkning med mer än 3 g/dl eller en hemoglobinsänkning med mer än 4 g/dl (eller 12 % av hematokritvärdet) utan något

identifierat blödningsställe. Mindre blödning definierades som varje observerad blödningshändelse som inte uppfyllde kriterierna för en större blödning. Mindre blödningar var mycket vanligt förekommande (≥1/10) och större blödningar var vanligt förekommande (≥1/100 och <1/10).

Både mindre och större blödningar förekom signifikant mer sällan hos bivalirudin-gruppen än hos jämförelsegruppen som fick heparin plus GPIIb/IIIa-hämmare. Större blödningar förekom oftast vid artärpunktionsstället. Andra mindre frekventa observerade blödningsställen med mer än 0,1 % (mindre vanligt förekommande) blödningar omfattade ”annat” punktionsställe, retroperitonealt, gastrointestinalt, öron-, näsa-eller hals.

Trombocytopeni rapporterades hos 20 bivalirudinbehandlade patienter som deltog i REPLACE-2- studien (0,7 %). Majoriteten av dessa patienter fick samtidigt acetylsalicylsyra och klopidogrel, och 10 av 20 patienter fick även en GP IIb/IIIa-hämmare. Mortaliteten bland dessa patienter var noll.

Följande data grundar sig på en klinisk studie av bivalirudin på patienter med STEMI som genomgår primär PCI; 1 800 patienter randomiserades till enbart bivalirudin, 1 802 randomiserades till heparin plus GP IIb/IIIa-hämmare. Biverkningar rapporterades mer frekvent i gruppen som fick heparin plus GP IIb/IIIa-hämmare än i gruppen som fick enbart bivalirudin.

Totalt 55,1 % av patienterna som fick bivalirudin fick minst en biverkning och 8,7 % fick en läkemedelsrelaterad biverkning. Läkemedelsbiverkningar för bivalirudin är listade efter organsystem i tabell 1. Incidensen av stenttrombos inom de första 24 timmarna var 1,5 % hos patienter som fick bivalirudin jämfört med 0,3 % hos patienter som fick UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare (p=0,0002). Två dödsfall inträffade efter akut stenttrombos, 1 i varje studiegrupp. Incidensen av stenttrombos mellan 24 timmar och 30 dagar var 1,2 % hos patienter som fick bivalirudin jämfört med 1,9 % hos patienter som fick UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare (p=0,1553). Totalt 17 dödsfall inträffade efter subakut stenttrombos, 3 i bivalirudingruppen och 14 i gruppen som fick UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i frekvenserna för stenttrombos mellan behandlingsgrupperna vid 30 dagar (p=0,3257) och 1 år (p=0,7754).

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala www.lakemedelsverket.se

Farmakoterapeutisk grupp: antitrombosmedel, direkt trombinhämmande medel ATC-kod: B01AE06.

Bivalirudin Reig Jofre innehåller bivalirudin, en direkt och specifik trombinhämmare som binder både till det anjonbindande och det katalytiska bindningstället hos cirkulerande och koagelbundet trombin.

Trombin spelar en central roll i den trombotiskaprocessen genom att klyva fibrinogen till fibrinmonomer och aktivera faktor XIII till faktor XIIIa, vilket gör det möjligt för fibrin att utveckla en kovalent tvärbunden ram som stabiliserar koaglet. Trombin aktiverar även faktorerna V och VIII, vilket främjar fortsatt trombingenerering och aktiverar trombocyter, vilket stimulerar aggregation och frisättning av granula. Bivalirudin hämmar var och en av dessa trombineffekter.

Bindningen av bivalirudin till trombin, och följaktligen dess aktivitet, är reversibel eftersom trombin långsamt klyver bivalirudinbindningen, Arg₃-Pro₄, vilket leder till att funktionen hos trombinets aktiva säte återställs. Sålunda verkar bivalirudin initialt som en icke-kompetitiv trombinhämmare men övergår över tid till att bli en kompetitiv hämmare som gör det möjligt för initialt hämmade trombinmolekyler att interagera med andra koagulationssubstrat, och till koagulation när så krävs.

In vitro studier har visat att bivalirudin hämmar både lösligt (fritt) och koagelbundet trombin. Bivalirudin förblir aktivt och neutraliseras inte av produkter från trombocyternas frisättningsreaktion.

In vitro studier har också visat att bivalirudin förlänger den aktiverade partiella tromboplastintiden (aPTT), trombintiden (TT) och protrombintiden (PT) hos normal human plasma på ett koncentrationsberoende sätt och att bivalirudin inte inducerar ett trombocytaggregationssvar mot serum från patienter med en anamnes på heparininducerat trombocytopeni- och trombossyndrom (HIT/HITTS).

Hos friska frivilliga och patienter uppvisar bivalirudin en dos- och koncentrationsberoende antikoagulationsaktivitet, vilket visar sig i en förlängning av ACT, aPTT, PT, INR och TT. Intravenös administrering av bivalirudin ger mätbar antikoagulation inom minuter.

De farmakodynamiska effekterna av bivalirudin kan utvärderas med hjälp av mätningar av antikoagulationen, inklusive ACT. ACT-värdet korrelerar positivt till dosen och plasmakoncentrationen av administrerat bivalirudin. Data från 366 patienter tyder på att ACT förblir opåverkad av samtidig behandling med en GPIIb/IIIa-hämmare.

I kliniska studier har bivalirudin visats ge adekvat antikoagulation under PCI-ingrepp.

HORIZONS-studien var en prospektiv, tvåarmad, enkelblind, randomiserad multicenterstudie för att fastställa säkerhet och effekt av bivalirudin till patienter med STEMI som genomgår en primär PCI- strategi med stentimplantation med antingen en paklitaxeleluerande stent med långsam frisättning (TAXUS™) eller en i övrigt identisk metallstent utan beläggning (Express2™). Totalt 3 602 patienter randomiserades till att få antingen bivalirudin (1 800 patienter) eller ofraktionerat heparin plus en GP IIb/IIIa-hämmare (1 802 patienter). Alla patienter fick acetylsalicylsyra och klopidogrel och dubbelt så många patienter (cirka 64 %) fick en startdos på 600 mg klopidogrel än en startdos på 300 mg klopidogrel. Cirka 66 % av patienterna förbehandlades med ofraktionerat heparin.

Bivalirudindosen som användes i HORIZONS var densamma som användes i REPLACE-2 (bolusdos på 0,75 mg/kg följt av en infusion på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme). Totalt 92,9 % av de behandlade patienterna genomgick primär PCI som primär behandlingsstrategi.

Analysen och resultaten för HORIZONS-studien efter 30 dagar för hela populationen (ITT) presenteras i tabell 2. Resultaten efter 1 år överensstämde med resultaten efter 30 dagar.

Blödningsdefinitioner och resultat från HORIZONS-studien visas i tabell 6.

*Superioritets-p-värde.

¹MACE (Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events) definierades som förekomsten av något av följande; dödsfall, reinfarkt, stroke eller ischemisk målkärlsrevaskularisering.

²Större blödning definierades med användning av ACUITY-blödningsskalan.

ACUITY-studien var en prospektiv, randomiserad, öppen studie av bivalirudin med eller utan GP IIb/IIIa hämmare (arm B respektive arm C) jämfört med ofraktionerat heparin eller enoxaparin med GP IIb/IIIa hämmare (arm A) i 13 819 patienter med högrisk AKS.

I ACUITY-studiens arm B och C var den rekommenderade dosen av bivalirudin en initial intravenös bolusdos på 0,1 mg/kg efter randomiseringen åtföljt av en kontinuerlig intravenös infusion på 0,25 mg/kg/timme under angiografin, eller efter kliniskt behov.

Patienter som genomgick en PCI fick ytterligare en intravenös bolusdos på 0,5 mg/kg bivalirudin och hastigheten av den intravenösa infusionen ökades till 1,75 mg/kg/timme.

I ACUITY-studiens arm A gavs ofraktionerat heparin (UFH) eller enoxaparin enligt relevanta riktlinjer för behandling av AKS-patienter med instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt. Patienter i arm A och B randomiserades även till att få en GPIIb/IIIa hämmare antingen omedelbart vid randomiseringen (”up-front”, före angiografin) eller i samband med PCI. Totalt 356 (7,7 %) av patienterna som randomiserades till arm C fick även en GPIIb/IIIa hämmare.

Högriskegenskaper bland patienterna i ACUITY populationen som krävde angiografi inom 72 timmar fördelades mellan de tre behandlingsarmarna. Cirka 77 % av patienterna hade återkommande ischemi, cirka 70 % hade dynamiska EKG-förändringar eller förhöjda kardiella biokemiska markörer, cirka 28 % hade diabetes och cirka 99 % av patienterna genomgick angiografi inom 72 timmar.

Efter angiografisk bedömning remitterades patienterna till antingen medicinsk behandling (33 %), PCI (56 %) eller CABG (11 %). Ytterligare trombocythämmande behandling som användes i studien omfattade acetylsalicylsyra och klopidogrel.

Den primära analysen och resultaten i ACUITY efter 30 dagar och 1 år för hela (intent-to-treat) populationen och för de patienter som fick acetylsalicylsyra och klopidogrel enligt protokoll (före angiografi och före PCI) presenteras i tabell 3 och 4.

*klopidogrel pre-angiografi eller pre-PCI

30-dagarsresultat av blödningsförekomst enligt kriterierna i ACUITY-skalan respektive enligt TIMI- skalan för intent-to-treat-populationen presenteras i tabell 6. Incidensen av blödningsincidenter enligt både ACUITY-skalan och TIMI-skalan upp till dag 30 för per protokoll-populationen presenteras i tabell 7. Fördelen med bivalirudin jämfört med UHF/enoxaparin plus GP IIb/IIIa-hämmare i termer av blödningsincidenter observerades endast i gruppen som fick bivalirudin som monoterapi.

30-dagarsresultaten baserade på fyrdubbla och tredubbla resultatmått från en randomiserad, dubbelblind studie med över 6 000 patienter som genomgick PCI (REPLACE-2), visas i tabell 5. Blödningsdefinitioner och resultat från REPLACE-2 visas i tabell 6.

* utesluter större blödning **p<0,001

¹Enoxaparin användes som komparator enbart i ACUITY.

*klopidogrel före angiografi eller före PCI

REPLACE-2: större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell blödning, retroperitoneal blödning, blodförlust som ledde till en transfusion av minst två enheter helblod eller packade röda blodceller, eller blödning som ledde till ett hemoglobinfall på mer än 3 g/dl, eller ett hemoglobinfall på mer än 4 g/dl (eller 12 % av hematokrit) utan identifierad blödningskälla.

ACUITY: större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell, retroperitoneal, intraokulär, blödning vid insticksstället som kräver radiologisk eller kirurgisk åtgärd, hematom vid punktionsstället ≥ 5 cm i diameter, minskning av hemoglobinvärdet med ≥ 4 g/dl utan identifierad blödningskälla, minskning av hemoglobinvärdet med ≥ 3 g/dl med identifierad blödningskälla, re-operation p.g.a. blödning, transfusion med någon blodprodukt. Större blödning i HORIZONS-studien definierades också med ACUITY-skalan. TIMI: större blödning definierades som intrakraniell blödning eller minskning av hemoglobinvärdet med ≥ 5 g/dl.

Kliniska studier av ett mindre antal patienter har gett begränsad information om användningen av bivalirudin hos patienter med HIT/HITTS.

Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till benvitt frystorkat pulver.

Interaktionsstudier har genomförts med trombocythämmare, inklusive acetylsalicylsyra, tiklopidin, klopidogrel, abciximab, eptifibatid och tirofiban. Resultaten tyder inte på farmakodynamiska interaktioner med dessa läkemedel.

Utifrån kunskapen om deras verkningsmekanism, kan en kombinerad användning med antikoagulantia (heparin, warfarin, trombolytika eller trombocytaggregationshämmande medel) förväntas öka risken för blödningar.

Kliniska och biologiska parametrar för hemostas ska alltid kontrolleras regelbundet när bivalirudin kombineras med trombocythämmare eller antikoagulantia.

Det finns begränsade data från användning av bivalirudin i gravida kvinnor Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet, embryonal-eller fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Bivalirudin Reig Jofre ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med bivalirudin.

Det är okänt om bivalirudin utsöndras i bröstmjölk. Bivalirudin Reig Jofre ska administreras med försiktighet till ammande kvinnor.

Bivalirudin Reig Jofre har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

I kliniska prövningar har överdoseringsfall på upp till 10 gånger rekommenderad dos, rapporterats. Engångs-bolusdoser av bivalirudin på upp till 7,5 mg/kg har också rapporterats. Blödning har observerats i vissa rapporter om överdosering.

I händelse av en överdos ska behandling med bivalirudin omgående avbrytas och patienten övervakas noggrant avseende tecken på blödning.

Vid en större blödning ska behandling med bivalirudin omedelbart avbrytas. Det finns ingen känd

antidot mot bivalirudin, men bivalirudin är hemodialysbart.

Bivalirudins farmakokinetiska egenskaper har utvärderats och funnits vara linjära hos patienter som genomgår perkutan koronarintervention (PCI) och patienter med AKS.

Biotillgängligheten av bivalirudin för intravenös användning är fullständig och omedelbar. Bivalirudins genomsnittliga koncentration vid steady-state efter en konstant intravenös infusion om 2,5 mg/kg/timme är 12,4 mikrog/ml.

Bivalirudin distribueras snabbt mellan plasma och extracellulär vätska. Distributionens steady state- volym är 0,1 l/kg. Bivalirudin binder inte till plasmaproteiner (förutom trombin) eller till röda blodkroppar.

I egenskap av peptid förväntas bivalirudin genomgå katabolism till de ingående aminosyrorna med efterföljande recirkulering i kroppen. Bivalirudin metaboliseras av proteaser, inklusive trombin. Den primära metaboliten som är en följd av klyvningen av Arg₃-Pro₄-bindningen i N-terminalsekvensen av trombin är inte aktiv på grund av förlust av affinitet till trombinets katalytiska bindningsställe. Cirka 20 % av bivalirudinet utsöndras oförändrat i urinen.

Tidskoncentrationsprofilen efter intravenös administrering är väl beskriven i en två-kompartment- modell. Eliminering följer en första ordningens kinetik med en slutlig halveringstid på 25 ± 12 minuter hos patienter med normal njurfunktion. Motsvarande clearance är cirka 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Bivalirudins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion men förväntas inte påverkas, eftersom bivalirudin inte metaboliseras av leverenzymer, som till exempel cytokrom P- 450-isozymer.

Bivalirudins systemiska clearance minskar med den glomerulära filtreringshastigheten (GFR). Bivalirudins clearance är ungefär densamma hos patienter med normal njurfunktion som hos dem med lätt nedsatt njurfunktion. Clearance minskar med cirka 20 % hos patienter med måttlig eller svår nedsatt njurfunktion och med 80 % hos dialysberoende patienter (tabell 8).

Farmakokinetiken har utvärderats hos äldre patienter som en del av en renal farmakokinetikstudie. Dosjusteringar för denna åldersgrupp ska baseras på njurfunktion, se avsnitt Dosering.

Det föreligger inga könsskillnader i bivalirudins farmakokinetik.

Icke kliniska data visar inga särskilda risker för människor baserat på gängse säkerhetsstudier, farmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet eller reproduktionstoxicitet.

Toxicitet hos djur vid upprepad eller kontinuerlig exponering (1 dag till 4 veckor vid exponeringsnivåer på upp till 10 gånger den kliniska plasmakoncentrationen vid steady state) begränsades till förstärkta farmakologiska effekter. En jämförelse av studierna med engångsdoser och upprepade doser visade att toxicitet främst kunde hänföras till exponeringens duration. Alla oönskade effekter, primära och sekundära, till följd av förstärkt farmakologisk aktivitet var reversibla. Biverkningar p.g.a. förlängd fysiologisk stress som svar på ett icke-homeostatiskt koagulationstillstånd kunde inte ses efter en kort exponering som var jämförbar med den vid klinisk användning, även vid mycket högre doser.

Bivalirudin är avsett för kortvarig administrering och därför finns det inte några data att tillgå avseende bivalirudins karcinogena potential vid långtidsanvändning. Bivalirudin var emellertid inte mutagent eller klastogent i standardanalyser för sådana effekter.

Mannitol Natriumhydroxidlösning (för justering av pH)

Följande läkemedel bör inte administreras i samma intravenösa kateter som bivalirudin, eftersom de ger upphov till dim-och mikropartikelbildning, eller kraftiga utfällningar: alteplas, amiodaronhydroklorid, amfotericin B, klorpromazinhydroklorid, diazepam, proklorperazinedisylat, reteplas, streptokinas och vankomycinhydroklorid.

Följande sex läkemedel visar inkompatibiliteter i doskoncentration med bivalirudin. Tabell 9 är en sammanställning av kända kompatibla och inkompatibla koncentrationer av dessa föreningar. Läkemedlen som är inkompatibla med bivalirudin vid högre koncentrationer är:

dobutaminhydroklorid, famotodin, haloperidollaktat, labetalolhydroklorid, lorazepam och prometazinhydroklorid.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

30 månader.

Färdigberett koncentrat: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 2–8 °C. Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Spädd lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 25 °C. Förvaras vid högst 25 °C. Får ej frysas.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten användas omedelbart, om inte öppning/beredning/spädning har skett på ett sätt som utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och lagringsförhållanden användarens ansvar.

Detta läkemedel har inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Bivalirudin Reig Jofre tillhandahålls som ett frystorkat pulver i 10 ml injektionsflaska av glas (typ I) för engångsbruk försluten med en klorbutylgummipropp och förseglad med aluminiumförslutning och flip-off lock.

Förpackningsstorlek: 2 och 10 injektionsflaskor

Aseptiska förhållanden ska iakttas vid beredning och administrering av Bivalirudin Reig Jofre.

Tillsätt 5 ml sterilt vatten för injektionsvätska till en injektionsflaska av Bivalirudin Reig Jofre och snurra varsamt tills allt löst sig och lösningen är klar.

Dra upp 5 ml från injektionsflaskan och späd ytterligare i en total volym om 50 ml med 5 % glukoslösning för injektion eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion för att erhålla en slutlig koncentration om 5 mg/ml bivalirudin.

Det färdigberedda koncentratet/spädda lösningen ska inspekteras visuellt avseende partiklar och missfärgning. Lösningar som innehåller partiklar ska inte användas.

Det färdigberedda koncentratet/spädda lösningen ska vara en klar till lätt opalescent, färglös till lätt gul lösning.

Upplösning av pulvret kan ta upp till 3 till 4 minuter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Bivalirudin Reig Jofre 250 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Varje injektionsflaska innehåller 250 mg bivalirudin.

1 ml färdigberett koncentrat innehåller 50 mg bivalirudin.

Efter spädning innehåller 1 ml 5 mg bivalirudin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitán 10 08970 Sant Joan Despí- Barcelona Spanien

52214

Datum för det första godkännandet: 2016-01-28/2020-11-19

2020-11-05

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats