Artesunate amivas

Det rekommenderas att Artesunate Amivas endast används för att behandla patienter med svår malaria efter samråd med läkare med lämplig erfarenhet av att behandla malaria.

Inledande behandling av svår malaria med artesunat ska alltid följas av en fullständig behandlingskur med lämplig oral antimalariabehandling.

Vuxna och barn (från födseln till under 18 år)

Rekommenderad dos är 2,4 mg/kg (0,24 ml färdigberedd injektionsvätska, lösning, per kg kroppsvikt) genom intravenös injektion vid 0, 12 och 24 timmar (se avsnitt Varningar och försiktighetsmått och Farmakokinetik).

Efter minst 24 timmars behandling (3 doser) med Artesunate Amivas kan patienter som inte tolererar oral behandling fortsätta att få intravenös behandling med 2,4 mg/kg en gång var 24:e timme (från 48 timmar efter behandlingens början).

Behandling med Artesunate Amivas ska avbrytas när patienterna kan tolerera oral behandling. Efter att behandlingen med Artesunate Amivas avbrutits ska alla patienter få en fullständig behandlingskur med lämplig oral kombinationsbehandling mot malaria.

Äldre

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Varningar och försiktighetsmått och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Ingen dosjustering rekommenderas baserat på ålder eller vikt (se avsnitt Varningar och försiktighetsmått och Farmakokinetik).

Artesunate Amivas är endast avsett för intravenös administrering. Den färdigberedda lösningen ska ges som en långsam bolusinjektion under 1–2 minuter.

Artesunate Amivas måste beredas med den medföljande vätskan före administrering. På grund av artesunats instabilitet i vattenlösningar måste den färdigberedda lösningen användas inom 1,5 timmar efter beredning. Därför ska den erforderliga artesunatdosen beräknas (dos i mg = patientens vikt i kg x 2,4) och det erforderliga antalet injektionsflaskor med artesunat bestämmas innan artesunatpulvret bereds.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion. Efter beredning ska läkemedlet vara en klar färglös lösning utan synliga partiklar.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot något annat antimalariamedel som innehåller artemisinin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Artesunate Amivas är avsett för inledande behandling av svår malaria hos vuxna och barn (se avsnitt Dosering och Farmakodynamik).

De officiella riktlinjerna för korrekt användning av antimalariamedel ska beaktas.

Allergiska reaktioner mot intravenöst artesunat, inräknat anafylaxi, har rapporterats. Andra rapporterade allergiska reaktioner är urtikaria, hudutslag och klåda (se avsnitt Biverkningar).

Fördröjd hemolys efter artesunat (Post-Artesunate Delayed Haemolysis, PADH) kännetecknas av minskat hemoglobin med laboratoriefynd av hemolys (t.ex. minskat haptoglobin och ökat laktatdehydrogenas) med debut minst 7 dagar och ibland flera veckor efter inledd artesunatbehandling. PADH rapporteras vara mycket vanligt efter framgångsrik behandling av svår malaria som började med intravenöst artesunat hos återvändande resenärer. Risken för PADH kan vara störst hos patienter med hyperparasitemi och hos yngre barn. Patienter bör övervakas avseende tecken på hemolytisk

anemi under 4 veckor efter inledd artesunatbehandling. Spontan återhämtning från PADH sker vanligen inom några veckor. Fall av hemolytisk anemi efter artesunatbehandling som är tillräckligt allvarliga för att kräva transfusion har dock rapporterats. Eftersom en grupp patienter med fördröjd hemolys efter artesunatbehandling har tecken på immunhemolytisk anemi, bör man överväga ett direkt antiglobulintest för att avgöra om behandling med exempelvis kortikosteroider behövs. Se avsnitt Biverkningar.

Artemisininerna har uppvisat direkt hämmande effekter på humana erytroida prekursorer in vitro och hämning av benmärgssvaren (särskilt röda blodcellsprekursorer) i djurmodeller. Både prekliniska djurdata och humandata från kliniska prövningar tyder på att reversibel retikulocytopeni är åtminstone vanligt förekommande i samband med behandling med intravenöst artesunat (se avsnitt Biverkningar). Retikulocytantalet återhämtar sig efter avslutad behandling.

Artesunate Amivas har inte utvärderats vid behandling av svår malaria orsakad av Plasmodium vivax, Plasmodium malariae eller Plasmodium ovale. Enligt de tillgängliga uppgifterna är det effektivt mot alla arter av Plasmodium (se avsnitt Farmakodynamik). Det behandlar inte de hypnozoita leverstadieformerna av Plasmodium och förhindrar därför inte återfall av malaria på grund av Plasmodium vivax eller Plasmodium ovale. Patienter som initialt behandlas med artesunat för svår malaria på grund av P. vivax eller P. ovale bör få ett antimalariamedel som är verksamt mot de hypnozoita leverstadieformerna av Plasmodium.

Samtidig administrering av intravenös artesunat med starka hämmare av UGT-enzymer (t.ex. axitinib, vandetanib, imatinib, diklofenak) kan öka plasmanivåerna av DHA. Samtidig administrering bör undvikas om möjligt (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av Artesunate Amivas med UGT-inducerare (t.ex. nevirapin, ritonavir, rifampicin, karbamazepin, fenytoin) kan minska DHA-nivåerna, vilket kan leda till minskad effekt eller ingen effekt alls. Samtidig administrering bör undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet

Användning av Artesunate Amivas under första trimestern rekommenderas inte om inte nyttan för mamman överväger risken för fostret (se avsnitt Graviditet och amning).

Det finns inte tillräckligt med kliniska uppgifter för att fastställa Artesunate Amivas säkerhet och effekt hos spädbarn under 6 månaders ålder. Farmakokinetiska modeller och simuleringar visar att exponeringen av dihydroartemisinin (DHA) i plasma efter 2,4 mg/kg intravenöst artesunat hos spädbarn under 6 månaders ålder sannolikt är högre än hos äldre spädbarn och barn (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns inte tillräckligt med kliniska uppgifter för att fastställa säkerheten och effekten av intravenöst artesunat hos patienter från 65 års ålder med svår malaria (se avsnitt Farmakokinetik).

Den vanligaste biverkningen som rapporterats i kliniska prövningar har varit anemi. Även om anemi är mycket vanligt hos patienter med svår malaria som resultat av sjukdomen och en effektiv behandling, har anemi som inte varit dosrelaterad även rapporterats hos friska personer i kliniska farmakologiska studier med intravenöst artesunat.

Fördröjd hemolys efter artesunat (Post-Artesunate Delayed Hemolysis, PADH) har rapporterats som mycket vanligt efter effektiv behandling av svår malaria med intravenöst artesunat hos resenärer och barn (se avsnitt Varningar och försiktighetsmått).

Retikulocytopeni som försvinner efter avslutad behandling med intravenöst artesunat är vanligt eller mycket vanligt förekommande (se avsnitt Varningar och försiktighetsmått).

Biverkningar som anses ha ett åtminstone möjligt samband med artesunat listas nedan efter organsystem, organklass och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (1/100–1/10), mindre vanliga (1/1000–1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas) (tabell 1).

Infektioner och Rinit infestationer Blodet och Anemi Immunhemolytisk lymfsystemet Minskat antal anemi

retikulocyter Fördröjd hemolys efter artesunat (PADH)

Immunsystemet Anafylaxi

Metabolism och Anorexi nutrition Centrala och Yrsel, dysgeusi, perifera huvudvärk nervsystemet Hjärtat Bradykardi Förlängt QT-

syndrom

Blodkärl Hypotoni, flebit Flushing

(värmekänsla i

huden)

Andningsvägar, Hosta bröstkorg och mediastinum

Buksmärta, diarré, Illamående,

Magtarmkanalen

kräkningar förstoppning

Lever och Hyperbilirubinemi gallvägar Gulsot Hud och Stevens-Johnsons subkutan vävnad syndrom, klåda,

Njurar och Hemoglobinuri urinvägar Akut njursvikt Allmänna Feber Trötthet, smärta symtom och/eller vid symtom vid injektionsstället administreringsst ället

Förhöjt ALAT

Undersökningar

Förhöjt ASAT

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot protozoer, artemisinin och derivat, ATC-kod: P01BE03.

Artesunats verkningsmekanism mot malaria anses allmänt bero på aktivering som innefattar järnmedierad klyvning av endoperoxidbron av DHA för att ge en instabil organiskt fri radikal följt av alkylering, där den fria radikalen binds till malariaproteiner vilket leder till att parasitmembranen förstörs.

Tillgängliga in vitro-data visar att artesunats 50-procentiga hämmande koncentrationer (IC₅₀-värden) är i stort sett jämförbara för P. falciparum och för övriga arter av Plasmodium som orsakar malaria hos människor (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi).

Minskad känslighet för artesunat och andra artemisininer, som kliniskt yttrar sig som långsammare eliminering av parasiten, är associerad med mutation i K13-genen som kodar för parasitens Kelch- propellerprotein Kelch13.

I SEAQUAMAT (South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial), en öppet märkt, multicenterstudie som genomfördes i Bangladesh, Indien, Indonesien och Myanmar, randomiserades 1461 patienter (1259 vuxna och 202 barn under 15 år) med allvarlig falciparum malaria till initial intravenös behandling med artesunat eller kinine tills de kunde ta medicin oralt. Artesunat gavs vid dosen 2,4 mg/kg intravenöst vid 0, 12 och 24 timmar och därefter var 24:e timme. Kinin gavs intravenöst vid dosen 20 mg/kg under 4 timmar, följt av 10 mg/kg tre gånger dagligen under 2–8 timmar. Dödlighten i ITT-populationen (Intention To Treat) var 14,7 procent (107 av 730) i artesunatgruppen jämfört med 22,4 procent (164 av 731) i kiningruppen, en minskning av dödsfallsrisken justerad efter studieplats med 40 procent (95-procentigt KI: 21 procent, 55 procent; p=0, 0002). Dödligheten för patienter med svår malaria i artesunatgruppen var 19,8 procent (101 av

509) jämfört med 28,1 procent (152 av 541), en minskning av dödsfallsrisken justerad efter studieplats med 35 procent (95-procentigt KI: 13 procent, 52 procent; p=0, 003).

AQUAMAT (African Quinine Artesunate Malaria Trial) var en öppen multicenter-prövning i vilken afrikanska barn < 15 år (n=5425) med svår falciparum-malaria randomiserades till parenteralt artesunat eller parenteralt kinin vid samma dos som i SEAQUAMAT. Dödligheten i ITT-populationen var 8,5 procent (230 av 2 712) i artesunatgruppen jämfört med 10,9 procent (297 av 2 713) i kiningruppen, en minskning av dödsfallsrisken justerad efter studieplats med 25 procent (95-procentigt KI: 10 procent, 37 procent; p=0, 0022). Dödligheten för barn med svår malaria i artesunatgruppen var 9,9 procent (226 av 2 280) jämfört med 12,4 procent (291 av 2 338) i kiningruppen, en minskning av dödsfallsrisken justerad efter studieplats med 23 procent (95-procentigt KI: 7 procent, 36 procent; (p=0, 0055).

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt eller nästan vitt, fint kristallint pulver.

Spädningsvätska: klar och färglös lösning.

Inga kliniska studier av läkemedelsinteraktioner har utförts med Artesunate Amivas.

Andra läkemedels effekt på artesunat och/eller dihydroartemisinin (DHA)

Efter intravenös administrering omvandlas artesunat till DHA av esteraser och av CYP2A6. DHA omvandlas till inaktiva glukuronidkonjugat huvudsakligen av UGT1A9.

Samtidig administrering av intravenöst artesunat med starka hämmare av UGT-enzymer (t.ex. axitinib, vandetanib, imatinib, diklofenak) kan öka plasmaexponeringen för DHA. Samtidig administrering ska om möjligt undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighetsmått).

Samtidig administrering av Artesunate Amivas med UGT-inducerare (t.ex. nevirapin, ritonavir, rifampicin, karbamazepin, fenytoin) kan minska DHA-exponeringen och leda till minskad eller förlorad effekt. Samtidig administrering ska undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighetsmått).

Effekt av artesunat och/eller DHA på andra läkemedel

Begränsade data från in vitro-studier och från kliniska studier av läkemedelsinteraktioner med oralt artesunat och/eller oralt DHA har visat att DHA inducerar CYP3A och hämmar CYP1A2. Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av intravenöst artesunat med substrat av CYP3A4 eller CYP1A2 som har smala terapeutiska fönster.

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av användning av Artesunate Amivas under graviditetens första trimester. En risk för fostret kan inte uteslutas. Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Användning av Artesunate Amivas under första trimestern rekommenderas därför inte, såvida inte nyttan för modern är större än risken för fostret.

En måttlig mängd kliniska uppgifter från gravida kvinnor (mellan 300 och 1 000 graviditetsresultat) indikerar ingen missbildningstoxicitet eller foster-/neonatal toxicitet av artesunat när det ges intravenöst under andra och tredje trimestern. Som försiktighetsåtgärd bör användning av Artesunate Amivas undvikas under graviditetens andra eller tredje trimester.

Graviditetsregister

Ett graviditetsregister har upprättats för att övervaka alla graviditeter och deras resultat efter behandling med Artesunate Amivas.

DHA, en metabolit av artesunat, förekommer i bröstmjölk. Det finns inga data om effekterna av artesunat eller DHA på det ammade spädbarnet eller på mjölkproduktionen. Fördelarna för modern och barnet vid amning bör vägas mot den potentiella risken till följd av spädbarns exponering för DHA genom bröstmjölken.

Det finns inga data om fertilitet hos människa.

Djurstudier har visat på effekter på mäns fortplantningsorgan; studier på honråttor visar dock ingen effekt på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier har gjorts av effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel är en vanlig oönskad effekt av Artesunate Amivas vilket kan ha en måttlig påverkan på patientens förmåga att köra och använda maskiner. Patienter bör varnas om att inte framföra fordon eller använda maskiner om de känner sig trötta eller upplever yrsel.

Vid misstänkt överdosering ska symtomatisk och understödjande behandling ges vid behov.

Farmakokinetiken för artesunat och dihydroartemisinin i plasma efter intravenös administrering av artesunat som bolusinjektion under 1–2 minuter visas i tabell 2.

Artesunat och DHA fördelas i den extracellulära kroppsvätskan. DHA är protein-bundet till cirka 93 procent hos patienter med okomplicerad malariainfektion. Erytrocyter infekterade med plasmodier har rapporterats innehålla mycket höga halter av DHA jämfört med plasmanivåerna (t.ex. 300 gånger högre än de genomsnittliga halterna i plasma).

Artesunat omvandlas till DHA av cytokrom 2A6 och esteraser i blodet. Vid mikrosomala inkubationer av DHA i human lever var DHA-glukuronid den enda metabolit som hittades. I urin från patienter identifierades α-DHA-β-glukuronid (α-DHA-G) och en varierande mängd av tetrahydrofuranisomeren av α-DHA-G. DHA förekom endast i mycket små mängder.

Artesunat elimineras mycket snabbt från blodet (inom några minuter) genom omvandling till DHA. DHA elimineras från blodet inom några timmar efter en intravenös dos, främst genom utsöndring av glukuronider i urinen.

Äldre

Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga efter intravenös tillförsel av artesunat till patienter i åldern 65 år eller äldre med svår malaria (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighetsmått).

Nedsatt njurfunktion

Det finns inga farmakokinetiska data för patienter med nedsatt njurfunktion. Kliniska prövningsdata från patienter med svår malaria och åtföljande nedsatt njurfunktion vid behandlingens början tyder på att inga dosmodifieringar är nödvändiga.

Nedsatt leverfunktion

Det finns inga farmakokinetiska data för patienter med nedsatt leverfunktion. Kliniska prövningsdata från patienter med svår malaria och åtföljande nedsatt leverfunktion vid behandlingens början tyder på att inga dosmodifieringar är nödvändiga.

Pediatrisk population

Det finns begränsade farmakokinetiska data om användningen av intravenöst artesunat hos nyfödda och spädbarn. Fysiologiskt baserad farmakokinetisk modellering och simuleringar ger för handen att plasmaexponeringarna sannolikt är högre hos spädbarn under 6 månaders ålder jämfört med spädbarn äldre än 6 månader (se avsnitt Varningar och försiktighetsmått).

Artesunat var negativt i en in vitro-analys av bakteriell omvänd mutation, en in vitro-analys av kromosomavvikelser i äggstockar från kinesisk hamster, en in vivo-analys av mikronukleustester av benmärg hos möss med oral administrering och i en in vivo-analys av mikronukleustester på råttor med intravenös administrering. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med artesunat.

Följande biverkningar har inte setts hos människa, men har setts i exponeringar nära klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:

I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling påverkade intravenös administrering av artesunat till råttor med mellan 1–2 gånger den kliniska dosen (baserat på jämförelser av kroppsytans area) inte fertiliteten hos honorna eller den tidiga embryonala utvecklingen. Oral administrering av artesunat under organogenesen hos råttor, kaniner och apor inducerar en dosberoende ökning av embryodödlighet och fostermissbildningar (inräknat kardiovaskulära missbildningar, hjärnmissbildningar och/eller skelettmissbildningar) vid 0,3–1,6 gånger den kliniska dosen baserat på jämförelser av kroppsyta (BSA). Även om reproduktionsstudier på djur av flera arter har visat på

fosterskada efter oral och intravenös tillförsel av artesunat och andra artemisininläkemedel är den kliniska relevansen av djuruppgifterna osäker.

Enligt studier i litteraturen kan oral tillförsel av artesunat hos hanråttor orsaka en dos- och durationsberoende effekt på bitestiklarna och testiklarna, med reversibla minskningar av produktionen av livsdugliga spermier vid nästintill kliniska doser. Inga sådana effekter noterades hos råttor eller hundar i 28-dagarsstudier enligt god laboratoriepraxis (GLP) som utfördes med intravenösa doser.

Mononatriumfosfatmonohydrat Dinatriumfosfatdihydrat Fosforsyra, koncentrerad (för pH-justering) Natriumhydroxid (för pH-justering) Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

4 år

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats under 1,5 timmar vid 25 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel bör detta läkemedel användas omedelbart, såvida inte metoden för öppning/beredning/spädning utesluter en risk för mikrobiell kontaminering.

Om det inte används omedelbart är användaren ansvarig för förvaringstider och förvaringsförhållanden.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Pulvret levereras i en injektionsflaska av typ I-glas med en latexfri bromobutylgummipropp och aluminiumförsegling, innehållande 110 mg artesunat.

Lösningsmedlet levereras i en injektionsflaska av typ I-glas försluten med en latexfri bromobutyl- eller klorobutylgummipropp och aluminiumförsegling, innehållande 12 ml steril 0,3 M natriumfosfatbuffert för rekonstitution.

Varje förpackning innehåller 2 eller 4 injektionsflaskor med artesunatpulver och 2 eller 4 injektionsflaskor med natriumfosfatbuffertlösning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Dra upp 11 ml av den medföljande 0,3 M natriumfosfatbufferten med en nål och en spruta och injicera denna i injektionsflaskan med Artesunate Amivas pulver till injektion (den slutliga koncentrationen av artesunat är 10 mg/ml efter beredning). Snurra försiktigt (skaka inte) i upp till 5–6 minuter tills pulvret är helt upplöst och inga synliga partiklar finns kvar.

Inspektera lösningen visuellt i injektionsflaskan för att säkerställa att inga synliga partiklar finns kvar och att lösningen inte är missfärgad. Administrera inte lösningen om den är missfärgad eller innehåller partiklar.

Injicera den färdigberedda lösningen intravenöst som en långsam bolusdos under 1–2 minuter. Tillför den inte genom kontinuerlig intravenös infusion.

Kassera injektionsflaskan och alla oanvända mängder av läkemedlet efter användning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Artesunate Amivas 110 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska med pulver innehåller 110 mg artesunat.

Efter beredning innehåller injektionsvätskan, lösning, 10 mg artesunat per ml.

Efter beredning innehåller injektionsvätskan, lösning, 13,4 mg natrium per ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Amivas Ireland Ltd Suite 5, Second Floor Station House Railway Square Waterford Irland

EU/1/21/1582/001 EU/1/21/1582/002

Datum för det första godkännandet: 22/11/2021 Datum för senaste förnyelsen:

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats