Agilus

Behandling med Agilus ska påbörjas så snart som malign hypertermi misstänks. Karakteristiska tecken är muskelstelhet, metabolisk acidos och/eller snabbt ökande kroppstemperatur.

Agilus ska administreras snabbt genom intravenös injektion med en initial dos på 2,5 mg/kg kroppsvikt för vuxna och pediatriska patienter.

Så länge som de huvudsakliga kliniska symtomen på takykardi, hypoventilation, ihållande acidos (övervakning av pH och partialtryck för koldioxid (pCO₂) krävs) och hypertermi kvarstår, bör bolusinjektion på 2,5 mg/kg upprepas var 10:e minut tills fysiologiska och metabola rubbningar förbättras (se avsnitt Farmakodynamik). Om en kumulativ dos på 10 mg/kg eller mer övervägs, bör diagnosen malign hypertermi omprövas.

I följande tabell ges exempel på dosering baserat på antalet injektionsflaskor som behövs för initialdosen på 2,5 mg/kg, som måste ges omedelbart via snabb injektion:

^aTotal volym för en beredd injektionsflaska är 22,6 ml.

^bFör alla kroppsvikter bör initialdosen och eventuella upprepade doser inte överstiga 300 mg, vilket motsvarar 2,5 injektionsflaskor.

Det bör noteras att de hypermetabola kännetecknen på malign hypertermi kan återkomma inom de första 24 timmarna efter initial normalisering. I händelse av relaps ska Agilus administreras igen med en dos på 2,5 mg/kg var 10:e minut tills tecknen på malign hypertermi på nytt avtar. Samma överväganden gällande övervakning av metaboliska rubbningar och titrering av doser som vid en första episod gäller för behandling av relaps.

Ingen dosjustering krävs.

För intravenös användning.

Varje injektionsflaska ska förberedas genom att 20 ml vatten för injektionsvätskor tillsätts, varefter flaskan skakas tills lösningen är upplöst. Beredd Agilus är en gulorange lösning med en slutlig volym på 22,6 ml.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

I kombination med adekvata understödjande åtgärder är Agilus avsett för behandling av malign hypertermi hos vuxna och barn i alla åldrar.

Användningen av Agilus vid hantering av malign hypertermisk kris är inte en ersättning för andra understödjande åtgärder. Olika former av understödjande åtgärder måste fortsätta, utifrån patientens behov.

Försiktighet bör iakttas om hyperkalemi-symtom uppstår (muskulär förlamning, förändringar i elektrokardiogrammet, bradyarytmier) eller i fall av redan existerande hyperkalemi (njurinsufficiens, digitalisförgiftning o.s.v.), eftersom en ökning av serumkalium har visats i djurstudier som ett resultat av samtidig administrering av dantrolen och verapamil. Samtidig användning av Agilus och kalciumkanalblockerare rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Agilus är endast avsedd för intravenös användning. På grund av lösningens höga pH-värde (pH 9,5) måste extravaskulär injektion undvikas eftersom det kan leda till nekros i vävnader. På grund av risken för vaskulär ocklusion måste intraarteriella injektioner undvikas.

Spill av lösningen på huden bör undvikas. Om lösningen kommer på huden måste den avlägsnas med tillräckligt med vatten (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Leverskador kan uppstå under dantrolenbehandling. Detta har observerats under långvarig, oral administrering och kan ha en dödlig utgång.

Hydroxipropylbetadex

Agilus innehåller 3 530 mg hydroxipropylbetadex (ett cyklodextrin) i varje injektionsflaska, vilket motsvarar 156,2 mg/ml i den beredda lösningen. Hydroxipropylbetadex ökar lösligheten av dantrolen och minskar därmed beredningstiden och vätskevolymen.

Hydroxipropylbetadex har associerats med ototoxicitet i djurstudier (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter); och fall av hörselnedsättning har observerats i studier i andra kliniska miljöer. Fall av hörselskador har observerats vid exponeringsnivåer för hydroxipropylbetadex som är jämförbara med det högre intervallet av rekommenderade Agilus-doser. I de flesta fall har hörselskadan varit övergående och av lätt till lindrig svårighetsgrad. För patienter som kräver höga Agilus-doser (över 10 mg/kg) ska diagnosen omvärderas (se avsnitt Dosering).

Den potentiella risken för hörselnedsättning kan vara särskilt bekymmersam för patienter med ökad risk för hörselnedsättning, t.ex. återkommande/kroniska öroninflammationer.

Exponeringen för hydroxipropylbetadex från Agilus förväntas vara högre hos patienter med nedsatt njurfunktion. De potentiella riskerna förknippade med hydroxipropylbetadex kan vara högre hos dessa patienter.

Natrium

Detta läkemedel innehåller 6,9 mg natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 0,345 % av Världshälsoorganisationens rekommenderade maximala dagliga intag av 2 g natrium för en vuxen.

Agilus är ett skelettmuskelavslappnande medel. Den vanligaste rapporterade biverkningen vid intravenös administrering av dantrolen, skelettmuskelsvaghet, är relaterad till detta verkningssätt.

De observerade biverkningarna är kopplade till dantrolen och dess formuleringar för akut, intravenös användning och för kronisk, oral användning. Vissa av de listade biverkningarna kan också observeras som ett resultat av den underliggande maligna hypertermikrisen. Biverkningar presenteras nedan enligt organsystem och frekvens.

Frekvenser definieras enligt:

Mycket vanliga (≥ 1/10) Vanliga (≥ 1/100, < 1/10) Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Mycket sällsynta (< 1/10 000) Ingen känd frekvens: frekvensen kunde inte beräknas utifrån tillgängliga data.

^aDessa biverkningar observerades i icke-kliniska studier.

^bDessa biverkningar har observerats vid kronisk, oral behandling.

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar hos barn förväntas vara desamma som hos vuxna.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

Farmakoterapeutisk grupp: muskelavslappnande medel, direktverkande medel, ATC-kod: M03CA01.

Dantrolen är ett skelettmuskelavslappnande medel som binder till ryanodinreceptor-1 (RYR1) och undertrycker frisättningen av kalcium från det sarkoplasmatiska retiklet (SR). Dantrolen har liten eller ingen effekt på sammandragningen av hjärtmuskeln, utom möjligen vid högre doser. En övergående inkonsekvent depressiv effekt på den glatta gastrointestinala muskulaturen observerades vid höga intravenösa doser.

RYR1 fungerar som en kalciumjonkanal (Ca²⁺) som finns på skelettmuskelns SR och som vid aktivering leder till muskelkontraktion. Hos individer som är känsliga för malign hypertermi störs RYR1-funktionen av utlösande faktorer som flyktiga anestetika och/eller succinylkolin och repolariseras inte, vilket leder till oreglerad Ca²⁺-frisättning från SR. Den efterföljande ökningen av sarkoplasmatisk Ca²⁺ orsakar ihållande muskelkontraktion och överdriven stimulering av aerob och anaerob metabolism, vilket resulterar i ökad syre- och adenosintrifosfatförbrukning, metabolisk acidos och generering av värme, som tillsammans etablerar ett hypermetaboliskt tillstånd med åtföljande hypertermi. Dantrolen binder till RYR1 och stabiliserar dess vilotillstånd, vilket undertrycker frisättningen av Ca²⁺ från SR och stoppar den metaboliska kaskaden. Dantrolenbehandling kan endast

verka när Ca²⁺ ännu inte helt har tömts från SR, d.v.s. dantrolen bör användas så tidigt som möjligt, förutsatt att muskelperfusionen fortfarande är tillräckligt säkerställd.

Effekten av dantrolen är väl etablerad. Bedömningen av kända och potentiella risker med intravenös dantrolen baseras också på exponeringsdata efter marknadsintroduktion. Publicerade studier på friska frivilliga ger stödjande säkerhetsdata.

Hos friska försökspersoner vid medvetande (n = 12) visade sig depression av muskelryckningsspänningar stabiliseras inom 2–3 minuter efter upprepade intravenösa bolusdoser på 0,1 mg/kg dantrolen var 5:e minut. Det fanns ingen återhämtning före nästa dos. En dos på 2,5 mg/kg har visat sig ge en maximal dosrespons i muskler.

Kliniska effekt- och säkerhetsstudier av Agilus har inte utförts. En tvådelad, delvis randomiserad, öppen, enkeldos-, relativ biotillgänglighetsstudie av Agilus kontra 20 mg intravenös dantrolen utfördes på friska vuxna frivilliga (n = 21). Biverkningar som rapporterades i studien för båda produkterna överensstämde med den kända verkningsmekanismen för dantrolen som ett skelettmuskelavslappnande medel och med tidigare litteratur.

I publicerade fallserier är snabbare administrering av dantrolen korrelerad med förbättrade resultat. I den relativa biotillgänglighetsstudien var den genomsnittliga tiden det tog att bereda 1 injektionsflaska Agilus (120 mg) och 1 injektionsflaska med 20 mg intravenös dantrolen 50 sekunder respektive 90 sekunder.

I en laboratoriesimuleringsstudie av den övergripande förberednings-/administreringsprocessen för injektionsflaskan var medeltiden för att förbereda och administrera 1 injektionsflaska Agilus (120 mg) och 1 injektionsflaska med 20 mg intravenös dantrolen följande:

• Vuxenkanyl: 1 minut och 53 sekunder respektive 3 minuter

• Barnkanyl: 1 minut och 57 sekunder respektive 4 minuter och 2 sekunder

Relaps beräknas inträffa hos 10–15 % av patienterna med malign hypertermi och är mer sannolikt i svåra fall där högre doser av dantrolen krävs för att kontrollera den initiala reaktionen.

I en retrospektiv granskning och analys av fallstudier som innehöll adekvata data mellan 1979 och 2020 fick 116 vuxna patienter (18 år och äldre) dantrolen som behandling för malign hypertermi. Bland dessa patienter rapporterades 112 (97 %) ha överlevt. Den administrerade mediandosen var 2,4 mg/kg och hos majoriteten av patienterna (58 %) var en terapeutisk dos på 2,5 mg/kg tillräcklig för att häva en episod av malign hypertermi (MH). Hos 87 % av patienterna översteg inte de terapeutiska doserna 5 mg/kg och hos 95 % av patienterna översteg inte doserna 10 mg/kg.

I en retrospektiv granskning och analys av fallstudier som innehöll adekvata data mellan 1979 och 2020 fick 91 pediatriska patienter (< 1 månad upp till 18 år) dantrolen som behandling för malign hypertermi. Bland dessa patienter rapporterades 87 (96 %) ha överlevt. Den administrerade mediandosen var liknande för alla pediatriska åldersgrupper och varierade från 2 till 3 mg/kg och hos majoriteten av patienterna (59 %) var en terapeutisk dos på 2,5 mg/kg tillräcklig för att häva en episod av MH. Hos 89 % av patienterna översteg inte de terapeutiska doserna 5 mg/kg och hos 98 % av patienterna översteg inte doserna 10 mg/kg.

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Gulorange frystorkat pulver.

Enstaka fallrapporter och djurstudier indikerar en interaktion mellan dantrolen och kalciumkanalblockerare, såsom verapamil och diltiazem, i form av hjärtsvikt. Samtidig användning av Agilus och kalciumkanalblockerare rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av Agilus och icke-depolariserande muskelavslappnande medel, såsom vekuronium, kan förstärka deras effekt.

Det finns inga eller begränsade data från användningen av dantrolen hos gravida kvinnor. Data från djurstudier är otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Postnatal uterin atoni har rapporterats efter intravenös dantrolenbehandling. Risken för ”floppy infant”- syndromet (”trasdocka”-syndromet) hos nyfödda har också beskrivits när dantrolen administrerats intravenöst till modern under kejsarsnitt. Dantrolen passerar placentan och ska endast användas under graviditet när den potentiella nyttan uppväger den möjliga risken för mor och barn.

Ingen information finns tillgänglig om användning av dantrolen under amning. Enligt säkerhetsprofilen kan en risk för ett ammat spädbarn inte uteslutas eftersom dantrolen utsöndras i bröstmjölk. Därför bör amning avbrytas under administrering av Agilus. Baserat på eliminationshalveringstiden för dantrolen kan amning återupptas 60 timmar efter den sista dosen.

Data om effekterna av dantrolen på fertilitet hos människor är inte tillgängliga. I djurstudier observerades inga negativa effekter på fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Agilus har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, eftersom det kan leda till skelettmuskelsvaghet, yrsel och svimningskänsla. Eftersom vissa av dessa symtom kan kvarstå i upp till 48 timmar ska patienter inte köra bil eller använda maskiner.

Malign hypertermi är en nödsituation där snabb injektion av en hög dos Agilus kan vara nödvändig (se avsnitt Dosering).

Dantrolen fungerar som ett muskelavslappnande medel. Allvarlig muskelsvaghet med resulterande andningsdepression kan uppstå. I fall av oavsiktlig överdosering bör därför symtomatiska och allmänna stödåtgärder vidtas.

Värdet av dialys vid överdosering av dantrolen är inte känt. Det finns inget specifikt motgift mot dantrolen.

Hos friska försökspersoner vid medvetande (n = 12) rapporterades en maximal koncentration (C_max) i blodet på 4,2 mikrogram/ml efter 2,4 mg/kg intravenös dantrolen, vilket blockerade upp till 75 % av skelettmuskelkontraktionen. Hos patienter med misstänkt eller påvisad malign hypertermi (n = 6) som

fick profylaktisk behandling med dantrolen 2,5 mg/kg intravenöst, varierade de rapporterade C_max- värdena mellan 4,3 och 6,5 mikrogram/ml.

Dantrolen är reversibelt bundet till plasmaalbumin. Vid en dantrolenkoncentration på 6 mikrogram/ml i human plasma in vitro var 94,9 % av substansen proteinbunden. Efter en intravenös engångsdos på 120 mg av Agilus till friska frivilliga var distributionsvolymen 49,2 l.

Metabolism i levern sker genom mikrosomala enzymer både via 5-hydroxilering vid hydantoinringen och via reduktion av nitrogruppen till amin med efterföljande acetylering. 5-hydroxidantrolen har liknande aktivitet som modersubstansen, medan acetaminodantrolen inte har någon muskelavslappnande effekt.

I en klinisk studie som utfördes på friska frivilliga med Agilus var halveringstiden (t_1/2) för eliminering av dantrolen mellan 9–11 timmar efter intravenösa engångsdoser på 60 och 120 mg.

Utsöndring sker huvudsakligen via njurarna och gallan, varvid utsöndring via njurarna sker, även vid långtidsanvändning, i förhållandet 79 % 5-hydroxidantrolen, 17 % acetylaminodantrolen och 1 till 4 % oförändrad dantrolen. Njurclearance (5-OH-dantrolen) är 1,8 till 7,8 l/h.

Den farmakokinetiska profilen för dantrolen som rapporterades i en klinisk studie på barn doserade med 2,4 mg/kg liknade den som observerats hos vuxna. Värdet för t_1/2 var cirka 10 timmar hos barn (n = 10) mellan 2 och 7 års ålder inplanerade för en mindre elektiv operation. Inga specifikt pediatriska (någon åldersgrupp) säkerhetsproblem har identifierats jämfört med den vuxna populationen.

Hydroxipropylbetadex, ett hjälpämne i Agilus, elimineras oförändrad genom njurfiltrering, med en kort halveringstid på 1 till 2 timmar, rapporterat hos patienter med normal njurfunktion.

En 14-dagars intravenös studie med upprepad dosering med Agilus utfördes på råtta med doser på 2,5 mg/kg/dag (73,5 mg/kg/dag hydroxipropylbetadex och 8,3 mg/kg/dag PEG 3350) och 10 mg/kg/dag (294,2 mg/kg/dag hydroxipropylbetadex och 33 mg/kg/dag PEG 3350). Dosen utan biverkningsnivå (no adverse effect level, NOAEL) var 2,5 mg/kg/dag för Agilus (motsvarande en dantrolendos på 0,4 mg/kg/dag hos människa). Njureffekter observerades vid upprepad administrering i 10 mg/kg/dag-behandlingsgruppen (motsvarande en dantrolendos på 1,6 mg/kg/dag hos människa) såväl som i kontrollgruppen som fick samma volym av hjälpämnen. Således var njureffekterna kopplade till hydroxipropylbetadex kända toxicitet av vakuolerade tubulära njurepitelceller hos både han- och honråttor och ökad förekomst av vakuolerade alveolära makrofager hos hanråttor men var av låg grad. Dessa effekter överensstämmer med en väletablerad reversibel klasseffekt associerad med användningen av hjälpämnet hydroxipropylbetadex när det ges kroniskt till gnagare. Inga hörselfunktioner/ototoxicitet undersöktes i denna studie.

I kroniska toxicitetsstudier med råttor, hundar och apor ledde oral administrering av dantrolendoser högre än 30 mg/kg/dag (motsvarande doser på 4,8, 16,7 respektive 9,7 mg/kg/dag hos människa)

under 12 månader till en minskad tillväxt eller kroppsviktsökning. Hepatotoxiska effekter och eventuellt njurobstruktion observerades, vilka var reversibla. Relevansen av dessa fynd för akut intravenös användning av dantrolen vid behandling av malign hypertermi hos människor har inte fastställts.

Dantrolen gav positiva resultat i Ames test för S. typhimurium både i närvaro och frånvaro av ett levermetaboliserande system.

Dietdoser av dantrolennatrium hos råttor i doser på 15, 30 och 60 mg/kg/dag (motsvarande doser på 2,4, 4,8 respektive 9,7 mg/kg/dag hos människa) i upp till 18 månader resulterade i ökningar av benigna leverlymfatiska neoplasmer vid den högsta dosnivån, och endast hos honor, en ökning av brösttumörer.

I en 30-månaders studie på Sprague-Dawley-råttor som matades med dantrolen gav den högsta dosnivån en minskning av tiden till debut av bröstkörtelneoplasmer. Honråttor vid den högsta dosnivån visade en ökad förekomst av hepatiska lymfangiom och hepatiska angiosarkom. I en 30-månaders studie på Fischer-344-råttor observerades en dosrelaterad minskning av tiden till debut av bröst- och testikeltumörer.

Relevansen av dessa data för korttidsanvändning av intravenös dantrolen vid behandling av malign hypertermi hos människor är inte känd.

Hos vuxna han- och honråttor och dräktiga kaninhonor hade orala formuleringar av dantrolen upp till en erhållen oral dos på 45 mg/kg/dag (motsvarande doser på 7,3 respektive 14,5 mg/kg/dag hos människa) inga negativa effekter på råttfertilitet eller allmän reproduktionsförmåga, men hos dräktiga kaniner ledde 45 mg/kg/dag på dräktighetsdagarna 6–18 till ökad bildning av ensidiga eller bilaterala övertaliga revben hos ungarna.

Det finns belägg för hydroxipropylbetadex-inducerad ototoxicitet hos flera prekliniska arter efter enkel och upprepad subkutan dosering. Hos råttor (den mest känsliga arten för hydroxipropylbetadex- inducerad ototoxicitet) är en dos på 2 000 mg/kg nära den kritiska dosen för att framkalla betydande hörselnedsättning och kokleär skada efter subkutan administrering. Doser större än 2 000 mg/kg orsakar betydande hårcellsskador och eliminerar helt otoakustiska emissioner av distorsionsprodukter, medan lägre doser har relativt liten effekt på funktionella och strukturella mått. I litteraturstudier har ingen ototoxicitet från 500 till 1 000 mg/kg rapporterats hos råttor. Relevansen av dessa fynd för mänsklig exponering för hydroxipropylbetadex är inte klarlagd.

Hydroxipropylbetadex Makrogol (E1521)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

3 år.

Beredd lösning ska användas inom 24 timmar.

Beredd lösning ska skyddas mot ljus. Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i skydd mot kyla.

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning efter beredning har visats i 24 timmar vid 25 °C.

Såvida inte metoden för öppning/beredning utesluter risken för mikrobiell kontaminering, ska den beredda produkten av mikrobiologiska skäl användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, ansvarar användaren för förvaringstiderna och förvaringsförhållandena och dessa bör inte överstiga 24 timmar vid 25 °C.

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvara i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Injektionsflaska i glas av typ I med gummipropp och försegling.

Förpackningsstorlekar om 6 eller 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Varje injektionsflaska ska beredas genom att 20 ml vatten för injektionsvätskor tillsätts till flaskan, som sedan skakas om i cirka 1 minut och inspekteras för partiklar. Ytterligare omskakning kan vara nödvändig. Den beredda lösningen ska vara gulorange i färgen och fri från partiklar. Volymen lösning i en beredd injektionsflaska är 22,6 ml.

Beredd Agilus-lösning får inte blandas med andra lösningar eller ges via samma venösa ingång (se avsnitt Inkompatibiliteter).

Spill av lösning på huden ska undvikas. Om lösningen kommer på huden måste den avlägsnas med tillräckligt med vatten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk och eventuell återstående beredd lösning ska kasseras. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Agilus 120 mg pulver till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 120 mg dantrolennatriumhemiheptahydrat.

Efter beredning med 20 ml vatten för injektionsvätskor innehåller varje milliliter lösning 5,3 mg dantrolennatriumhemiheptahydrat.

Varje injektionsflaska innehåller 3 530 mg hydroxipropylbetadex och 6,9 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Norgine B.V.

Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Nederländerna

EU/1/24/1805/001 EU/1/24/1805/002

Datum för det första godkännandet:

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats