Adynovi

Behandling ska ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av hemofili.

Under behandlingens gång bör lämplig mätning av faktor VIII-nivåerna utföras för att ge vägledning om vilken dos som ska administreras och hur ofta infusionerna ska göras. Enskilda patienter kan svara olika på faktor VIII och uppvisa olika halveringstid och olika grad av ökade faktor VIII-nivåer. Dos som baseras på kroppsvikt kan behöva justeras hos underviktiga och överviktiga patienter. Vid större kirurgiska ingrepp är noggrann övervakning av substitutionsbehandlingen med hjälp av koagulationstest (faktor VIII-aktivitet i plasma) nödvändig.

En fältstudie har indikerat att faktor VIII-nivåerna i plasma kan övervakas antingen med en kromogen substratanalys eller med ett en-stegs koagulationstest, vilket rutinmässigt används i laboratorium.

Dosen och substitutionsbehandlingens längd beror på faktor VIII-bristens svårighetsgrad, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII som administreras uttrycks i internationella enheter (IE), som härleds från den aktuella WHO (Världshälsoorganisationen)-standarden för koncentrat av faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen i procent (i förhållande till normal human plasma) eller i internationella enheter (enligt en internationell standard för faktor VIII i plasma). Det senare är att föredra.

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet är likvärdigt med den mängd faktor VIII som finns i en ml normal human plasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos av faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Erforderlig dos fastställs med hjälp av följande formel:

Erforderligt antal internationella enheter (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

Den administrerade dosen och administreringsintervallet bör alltid anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet.

Vid följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna aktivitetsnivån i plasma (i % av normalvärdet eller IE/dl) under motsvarande period.

Följande tabell 1 kan användas som vägledning för dosering vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp.

Profylax

För långtidsprofylax rekommenderas en dos på 40 till 50 IE ADYNOVI per kg kroppsvikt två gånger i veckan med 3–4 dagars intervall. Justering av doser och administreringsintervall kan övervägas beroende på uppnådda faktor VIII-nivåer och individuell blödningstendens (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (12 till 18 år) som för vuxna patienter. Profylaktisk behandling av patienter från 12 till <18 år är likadan som för vuxna patienter. Aktuella tillgängliga data för patienter under 12 års ålder beskrivs i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik. Justering av doser och administreringsintervall kan övervägas beroende på uppnådda faktor VIII- nivåer och individuell blödningstendens (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

ADYNOVI är avsett för intravenös användning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot modermolekylen oktokog alfa eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Känd allergisk reaktion mot mus- eller hamsterprotein.

Behandling av och profylax mot blödning hos patienter som är 12 år eller äldre med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII).

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Allergiska överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADYNOVI. Läkemedlet innehåller spår av mus- och hamsterprotein. Vid symtom på överkänslighet ska patienterna instrueras att omedelbart sluta använda läkemedlet och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner, bland annat nässelutslag, generaliserad urtikaria, tryck över bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylaxi.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, och kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med den modifierade metoden. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till sjukdomens allvarlighetsgrad samt exponering för faktor VIII, där risken är störst inom de 50 första exponeringsdagarna (ED) men kvarstår genom livet, även om risken är låg.

Hur kliniskt relevant utvecklingen av inhibitorer är beror på inhibitorns titer, där låg titer utgör en lägre risk för otillräckligt kliniskt svar än hög titer.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII-produkter följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om förväntade faktor VIII-nivåer i plasma inte uppnås, eller om blödningar inte fås under kontroll trots adekvat dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-behandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Hos patienter med befintliga kardiovaskulära riskfaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII öka den kardiovaskulära risken.

Om en central venkateter (CVAD) krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteriemi och trombos på kateterstället.

Natrium

Detta läkemedel innehåller 10 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 0,5 % av WHO:s rekommenderade högsta dagliga intag på 2 g natrium för vuxna. Beroende på kroppsvikt och dosering

kan patienten tilldelas mer än en flaska. Detta måste beaktas för patienter som äter en kost med reducerat natriumintag.

Polysorbat 80

Detta läkemedel innehåller 0,5 mg polysorbat 80 per injektionsflaska, motsvarande 0,25 mg/ml. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Det rekommenderas starkt att dokumentera läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer varje gång ADYNOVI administreras till en patient för att skapa en koppling mellan patienten och läkemedelssatsen.

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid injektionsstället, frossa, vallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, nässelutslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryck över bröstet, stickningar, kräkningar, väsande andning) har observerats i sällsynta fall och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylaxi (inklusive chock).

Neutraliserande antikroppar (inhibitorer) kan utvecklas hos patienter med hemofili A som behandlas med faktor VIII, inklusive ADYNOVI. Om sådana inhibitorer utvecklas visar sig detta som ett tillstånd med otillräckligt kliniskt svar. Om detta inträffar är rekommendationen att kontakta ett specialiserat hemofilicenter (se avsnitt Farmakodynamik).

Säkerheten hos ADYNOVI har utvärderats hos 478 unika patienter med svår hemofili A (faktor VIII- nivå lägre än 1 % av normaltillståndet), varav 360 var patienter som tidigare hade behandlats (PTP) och 118 var patienter som inte hade behandlats tidigare (PUP), som fick minst en dos av ADYNOVI i 7 slutförda prospektiva, öppna kliniska multicenterstudier.

Nedanstående tabell presenteras efter klassificering av organsystem enligt MedDRA (systemorganklass och föredragen term).

Frekvenserna har utvärderats enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensgrupp efter fallande allvarlighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet Faktor VIII-inhibering Mindre vanliga

(PTP)¹ Mycket vanliga (PUP)¹

Immunsystemet Överkänslighet Mindre vanliga

Anafylaktisk reaktion² Ingen känd

frekvens

Centrala och perifera nervsystemet Huvudvärk Vanliga

Yrsel Vanliga

Ögon Okulär hyperemi Mindre vanliga Blodkärl Rodnad Mindre vanliga Magtarmkanalen Diarré Vanliga

Kräkningar Vanliga Illamående Vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Hosta Mycket vanliga Hud och subkutan vävnad Utslag Vanliga

Kliande utslag Mindre vanliga Urtikaria Vanliga

Utslag på ögonlocket Mindre vanliga Undersökningar och provtagningar Ökat antal eosinofiler Mindre vanliga Skador och förgiftningar och Infusionsrelaterad reaktion Mindre vanliga behandlingskomplikationer ¹ Frekvensen baseras på studier med alla faktor VIII-produkter, vilka inkluderade patienter med svår hemofili A. PTP = previously treated patients = tidigare behandlade patienter, PUP = tidigare obehandlade patienter Frekvenserna som anges beräknades utifrån alla biverkningar, både relaterade och orelaterade. ² Biverkning som identifierats under övervakning efter godkännande för försäljning.

Överkänslighet

Två händelser av överkänslighet observerades. En händelse var ett lindrigt, övergående, ej allvarligt utslag som uppstod hos en tvåårig patient som tidigare hade utvecklat utslag under behandlingen med ADYNOVI. Den andra händelsen var en måttlig, övergående, icke-allvarlig händelse av erytem, takykardi och hosta som uppstod hos en 9,6 månader gammal patient.

Immunogenicitet

Ingen av patienterna som deltog i en eller flera av 6 avslutade kliniska studier med PTP utvecklade kvarstående neutraliserande (hämmande) antikroppar mot faktor VIII på ≥ 0,6 BE/ml (baserat på

Nijmegen-variationen av Bethesda-analysen). En patient utvecklade en övergående faktor VIII- inhibitor vid den lägsta gränsen för positivitet (0,6 BE) under personanpassad profylax med inriktning på en faktor VIII-nivå på 8–12 %.

ADYNOVI är inte indicerat för barn under 12 år (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Biverkningarnas frekvens, typ och allvarlighetsgrad hos barn förväntas vara desamma som hos vuxna. Säkerheten hos ADYNOVI har utvärderats hos 38 patienter < 6 år och 34 PTP 6 till < 12 år som sammantaget ackumulerat 2 880 ED respektive 2 975 exponeringsdagar. Medelåldern (SD) var 3,3 (1,55) respektive 8,1 (1,92) år.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i

Farmakoterapeutisk grupp: Hemostatika, koagulationsfaktor VIII, ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII/von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand- faktor) med olika fysiologiska funktioner. Vid infusion till en patient med hemofili binds faktor VIII till von Willebrand-faktor i patientens blodomlopp. Aktiverad faktor VIII agerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar sedan fibrinogen till fibrin och en koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsbehandling och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Rurioktokog alfa pegol är pegylerad rekombinant humanfaktor VIII med förlängd halveringstid. Rurioktokog alfa pegol är ett kovalent konjugat av oktokog alfa som består av 2 332 aminosyror med PEG-reagens (polyetylenglykol) (MW 20 kDa). Behandlingsaktiviteten i rurioktokog alfa pegol kommer från oktokog alfa som framställs med rekombinant DNA-teknik i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Oktokog alfa konjugeras sedan kovalent med PEG-reagenset. PEG- komponenten konjugeras till oktokog alfa för att öka halveringstiden i plasma.

Säkerheten, effekten och farmakokinetiken hos ADYNOVI har utvärderats i en pivotal, prospektiv, öppen klinisk multicenterstudie som jämförde effekten hos en profylaktisk behandlingsregim två gånger i veckan med behandling vid behov, och fastställde den hemostatiska effekten vid behandling av blödningsepisoder. Totalt 137 manliga PTP (12 till 65 år) med svår hemofili A fick minst en infusion med ADYNOVI. 25 av de 137 patienterna var ungdomar (12 till under 18 år).

Profylaxbehandling av vuxna och ungdomar

I den pivotala studien fick patienterna antingen profylaxbehandling (n = 120) med ADYNOVI vid en dos på 40–50 IE per kg två gånger i veckan eller behandling vid behov (n = 17) med ADYNOVI vid en dos på 10–60 IE per kg under 6 månader. Mediandosintervallet var 3,6 dagar och medeldosen (SD) var 48,7 (4,4) IE/kg. 118 av 120 (98 %) profylaxpatienter fortsatte med den inledande rekommenderade regimen utan dosjustering, och 2 patienter ökade sin dos till 60 IE/kg under profylaxen på grund av blödningar i målleder.

I populationen enligt protokoll (dvs. med dosering enligt de protokollspecifika doseringskraven) följde totalt 101 patienter en dosregim med behandling två gånger i veckan i profylaxgruppen, och 17 patienter behandlades episodiskt i vid-behov-gruppen. Medianvärdet för årsberäknad blödningsfrekvens (ABR) i vid-behov-behandlingsgruppen var 41,5 jämfört med 1,9 i profylaxregimen med behandling två gånger i veckan. Medianvärdet för årsberäknad ledblödningsfrekvens (joint ABR) (Q1; Q3) i vid-behov-gruppen var 38,1 (24,5; 44,6) jämfört med 0,0 (0,0; 2,0) vid profylax, och medianvärdet för spontan ABR var 21,6 (11,2; 33,2) i vid-behov- gruppen jämfört med 0,0 (0,0; 2,2) vid profylax. Resultaten för hela analyspopulationen liknade resultaten för populationen enligt protokoll. Observera att ABR inte är jämförbart mellan olika faktorkoncentrat och mellan olika kliniska studier.

40 av 101 patienter (40 %) upplevde inga blödningsepisoder, 58 av 101 patienter (57 %) upplevde inga blödningsepisoder i leder och 58 av 101 patienter (57 %) upplevde inga spontana blödningsepisoder i profylaxgruppen. Alla patienter i vid-behov-gruppen upplevde en blödningsepisod, som inkluderade en ledblödning eller en spontan blödning.

Behandling av blödningsepisoder hos vuxna och ungdomar

I den pivotala studien behandlades totalt 518 blödningsepisoder med ADYNOVI i populationen enligt protokoll. Av dessa inträffade 361 blödningsepisoder (n = 17 patienter) i vid-behov-gruppen och 157 (n = 61 patienter) i profylaxgruppen. Mediandosen per infusion vid behandling av alla blödningsepisoder i populationen enligt protokoll var 32,0 (interkvartilt intervall (IQR): 21,5) IE per kg. I genomsnitt kontrollerades 95,9 % av blödningsepisoderna med en till två infusioner och 85,5 % kontrollerades med endast en infusion. Av de 518 blödningsepisoderna rankades 96,1 % som utmärkt respons (fullständig smärtlindring och upphörande av objektiva tecken på blödning efter en infusion) eller god respons (definitiv smärtlindring och/eller förbättring av tecken på blödning efter en infusion) på behandlingen med ADYNOVI.

Perioperativ vård (kirurgisk profylax) av vuxna och ungdomar

I kirurgistudien utfördes och utvärderades totalt 21 större operationer och 5 ytterligare mindre operationer hos 21 individuella patienter. För större operationer var den preoperativa laddningsdosen mellan 36 IE/kg och 109 IE/kg (median: 63 IE/kg) och den totala postoperativa dosen var mellan 186 IE/kg och 1320 IE/kg (median: 490 IE/kg). Medianvärdet för den totala dosen vid större operationer var 553 IE/kg (intervall: 248–1394 IE/kg) och medianvärdet för den totala dosen för mindre operationer var 106 IE/kg (intervall: 76–132 IE/kg).

Den perioperativa hemostatiska effekten rankades som utmärkt (blodförlusten var mindre än eller motsvarande den förväntade för samma typ av ingrepp hos en patient utan hemofili, och färre eller lika många blodkomponenter krävdes för transfusion som den förväntade mängden i populationen utan hemofili) för alla 26 (21 större, 5 mindre) ingrepp. Medianvärdet (IQR) för observerad intraoperativ blodförlust (n = 14) var 10,0 (20,0) ml jämfört med den förväntade genomsnittliga blodförlusten (n = 14) på 150,0 (140,0) ml för större ortopediska operationer.

Långvarig profylaxbehandling hos vuxna, ungdomar och pediatriska patienter

I långtidsstudien av säkerhet och effekt utvärderades ADYNOVI som profylax och behandling av blödningsepisoder hos 216 pediatriska- och vuxna PTP med svår hemofili A som antingen tidigare deltagit i andra ADYNOVI-studier eller som var ADYNOVI-naiva. I den behandlade populationen fick patienterna en fast dos två gånger per vecka på 40 till 50 IE/kg i åldern ≥ 12 år eller på 40 till 60 IE/kg i åldern < 12 år. Dosen justerades upp till 80 IE/kg två gånger per vecka om det krävdes för att bibehålla faktor VIII-dalvärden på > 1 %. Patienter som valdes för en personanpassad (farmakokinetiskt skräddarsydd) profylaktisk regim fick doser på upp till 80 IE/kg per infusion som riktade in sig på faktor VIII-dalvärden på ≥ 3 % minst två gånger per vecka. ABR per profylaktisk regim, blödningsställe och etiologi anges i tabell 3.

Observera att ABR inte är jämförbart mellan olika faktorkoncentrat och mellan olika kliniska studier.

Hemostatisk effekt på längre sikt utvärderades i 910 blödningsepisoder som behandlades med ADYNOVI och bedömdes vara utmärkt eller bra i 88,5 % av blödningsepisoderna. I alla ålderskategorier och för både regim med fast dos och PK-anpassad dos bedömdes > 85 % av blödningsbehandlingarna som utmärkt eller bra. Majoriteten av blödningsepisoderna behandlades med en (74,0 %) eller två (15,4 %) infusioner.

Personanpassad profylax i den kliniska PROPEL-studien hos vuxna och ungdomar

Säkerheten och effekten för ADYNOVI utvärderades i en prospektiv, randomiserad, öppen multicenterstudie med 121 (115 randomiserade) ungdomar (12–18 år) och vuxna PTP med svår hemofili A under en 12-månadersperiod. Studien jämförde 2 PK-vägledda profylaktiska dosregimer för ADYNOVI som riktade in sig på faktor VIII-dalvärden på 1–3 % med en dos två gånger per vecka (N = 57) eller 8–12 % med en dos varannan dag (N = 58), genom att utvärdera andelen av patienter som uppnådde en total ABR på 0 i studiens andra 6-månadersperiod.

De genomsnittliga profylaktiska doserna som administrerades i 1–3 %- och 8–12 %-dalvärdesarmen var 3 866,1 IE/kg per år [medelvärde (SD) infusioner/vecka = 2,3 (0,58)] respektive 7 532,8 IE/kg per år [(medelvärde (SD) infusioner/vecka = 3,6 (1,18)]. Efter dosjustering under den första 6-månadersperioden av profylax varierade mediandalvärdena i den andra 6-månadersperioden (baserat på en-stegs koagulationstest och beräknat till slutet av det planerade infusionsintervallet) från 2,10 IE/dl till 3,00 IE/dl i 1–3 %-dalvärdesarmen och från 10,70 IE/dl till 11,70 IE/dl i 8–12 %- dalvärdesarmen, vilket visar att doseringen i de 2 profylaxregimerna generellt var adekvat för att uppnå och bibehålla önskade faktor VIII-dalvärden.

Det primära effektmåttet av studien, proportion av patienter som totalt hade 0 ABR under den andra 6-månadersperioden, nåddes inte i ITT patient populationen (p = 0,0545) men uppnåddes i populationen enligt protokoll (p = 0,0154). Andelen randomiserade patienter med en total ABR, spontan ABR och spontan årsberäknad blödningsfrekvens i leder (AJBR) på 0 under studiens andra 6- månadersperiod i populationen enligt protokoll anges i tabell 4.

Observera att ABR inte är jämförbart mellan olika faktorkoncentrat och mellan olika kliniska studier.

Total ABR, spontan ABR och spontan AJBR under studiens andra 6-månadersperiod anges i tabell 5.

ABR = årsberäknad blödningsfrekvens, AJBR = årsberäknad blödningsfrekvens i leder Population enligt protokoll = alla patienter som slutfört den andra 6-månadersperioden av profylaktisk behandling och som inte hade några större avvikelser från protokollet som påverkar studieresultatet.

Årsberäknad blödningsfrekvens fastställs genom att dela antalet blödningar med observationsperioden i år.

Totalt 242 blödningsepisoder i 66 patienter behandlades med ADYNOVI; 155 blödningar i 40 patienter i 1–3 %-dalvärdesarmen och 87 blödningar i 26 patienter i 8–12 %-dalvärdesarmen. Majoriteten av blödningarna (86,0 %, 208/242) behandlades med 1 eller 2 infusioner och blödningsbehandlingen vid upphörd blödningsepisod bedömdes vara utmärkt eller bra för 84,7 % (205/242) av blödningarna.

Totalt 66 PTP med svår hemofili A fick doser (32 patienter < 6 år och 34 patienter mellan 6 och < 12 år) i den pediatriska studien. Profylaxregimen var 40 till 60 IE/kg ADYNOVI två gånger i veckan. Medeldosen (SD) var 54,3 (6,3) IE/kg och medianinfusionsfrekvensen per vecka var 1,87. Medianvärdet för total ABR var 2,0 (IQR: 3,9) hos de 65 patienterna i populationen enligt protokoll och median-ABR för spontana blödningsepisoder och blödningsepisoder i leder var båda 0 (IQR: 1,9). Tjugofyra av 65 patienter (37 %) hade inga blödningsepisoder, 47 av 65 patienter (72 %) hade inga blödningsepisoder i leder och 43 av 65 patienter (66 %) hade inga spontana blödningsepisoder i profylaxgruppen.

Av de 70 blödningsepisoder som observerades under den pediatriska studien kontrollerades 82,9 % med en infusion och 91,4 % kontrollerades med en eller två infusioner. Blödningskontrollen bedömdes som utmärkt (fullständig smärtlindring och upphörande av objektiva tecken på blödning efter en infusion) eller god (definitiv smärtlindring och/eller förbättring av tecken på blödning efter en infusion) vid 63 av 70 (90,0 %) blödningsepisoder.

ADYNOVI är inte indicerat för barn under 12 år (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

ADYNOVI:s säkerhet och effekt har utvärderats hos totalt 120 doserade pediatriska PUP med svår hemofili A. Profylaxregimen var 20 till 50 IE/kg ADYNOVI minst en gång i veckan, eller vid behov ≥ två gånger i veckan, med en medeldos (SD) på 45,5 (7,83) IE/kg per infusion.

Medelpunktsuppskattningen (95 % KI) baserad på negativ binomial GLM-modell för total ABR var 1,70 (1,20; 2,42), 0,96 (0,70; 1,31) respektive 2,32 (1,67; 3,22) för profylax en gång i veckan, profylax ≥ två gånger i veckan respektive behandling vid behov.

Observera att ABR inte är jämförbart mellan olika faktorkoncentrat och mellan olika kliniska studier.

Totalt 775 blödningsepisoder behandlades under den pediatriska PUP-studien: 614 (79,2 %) kontrollerades med en infusion och 87 (11,2 %) kontrollerades med två infusioner. Blödningskontrollen bedömdes som utmärkt eller god för 492 av 517 (95,1 %) blödningsepisoder som bedömdes avseende effektivitet.

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning (pulver för injektionsvätska, lösning).

Pulver: Vitt till benvitt kornigt pulver.

Lösningsvätska: Klar och färglös lösning.

Inga interaktioner mellan human koagulationsfaktor VIII-läkemedel (rDNA) och andra läkemedel har rapporterats.

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

ADYNOVI har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Inga symtom på överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

Farmakokinetiken (PK) med ADYNOVI har utvärderats i en crossoverstudie med oktokog alfa hos 26 patienter (18 vuxna och 8 ungdomar) samt hos 22 patienter (16 vuxna och 6 ungdomar) efter 6 månaders behandling med ADYNOVI. Faktor VIII-aktivitet i plasma uppmättes med ett en- stegs koagulationstest och en analys med kromogent substrat.

ADYNOVI har en 1,4 till 1,5 gånger längre halveringstid än rekombinant human koagulationsfaktor VIII (oktokog alfa) hos ungdomar och vuxna, vilket har bestämts med ett en-stegs koagulationstest respektive en analys med kromogent substrat. En ökning av AUC och en minskning av clearance jämfört med modermolekylen oktokog alfa observerades också. Den stegvisa återhämtningen var jämförbar med båda läkemedlen. Förändringen av PK-parametrar var liknande hos vuxna och ungdomar och mellan analyserna med en-stegs koagulationstest och kromogent substrat.

Farmakokinetiska parametrar som beräknats bland 39 patienter under 18 år (intent-to-treat-analys) är tillgängliga för 14 barn (2 till under 6 år), 17 äldre barn (6 till under 12 år) och 8 ungdomar (12 till <18 år). Halveringstiden var 1,3 till 1,5 gånger längre i den pediatriska populationen, både vid mätning med en-stegs koagulationstest och vid analys med kromogent substrat. Genomsnittlig clearance (baserat på kroppsvikt) för ADYNOVI var högre och den genomsnittliga halveringstiden var lägre hos barn under 12 år än hos vuxna. Högre dos kan krävas hos barn under 12 år, se avsnitt Dosering.

Förkortningar: C_max = högsta observerade aktivitet, AUC = area under kurvan, MRT = genomsnittlig uppehållstid, CL = clearance, V_ss = kroppsviktsjusterad distributionsvolym vid steady state ^a Individuell PK med 12 prover efter infusion.

^b Populations-PK-modell med 3 prover efter infusion baserat på ett randomiserat provtagningsschema. ^c E/t (ej tillämpligt), stegvis återhämtning och C_max hos barn fastställdes med individuell PK Resultaten för stegvis återhämtning och C_max som fastställts med individuell PK anges inom parentes. ^d Clearancevärdet på 12,18 ml/(kg·h) hos patient 122001 i åldersgruppen 12 till < 18 år inkluderades inte i clearanceanalysen.

Stegvis återhämtning utvärderades vidare hos 99 PUP < 6 år, vilka förblev relativt stabila över behandlingstiden med genomsnittliga (SD) IR-värden på 1,670 (0,594) (IE/dl)/(IE/kg) (n = 99), 1,617 (0,640) (IE/dl)/(IE/kg) (n = 47), 1,805 (0,593) (IE/dl)/(IE/kg) (n = 87) och 1,873 (0,440)

(IE/dl)/(IE/kg) (n = 89) vid baslinjen, besök 3 (ED 15 ± 1), besök 6 (ED 40 ± 3) respektive slutförande/avslut av studien (ED 100 till 110).

I studien av toxicitet vid upprepad dosering hos cynomolgusapor uppvisade två djur vakuolisering i njuren i gruppen med mellandosering (350 IE/kg). Vakuoliseringarna återhämtade sig inte efter 2 veckor. Den mänskliga relevansen för njurvakuolisering som observerades i den prekliniska studien är okänd.

Ickekliniska data är begränsade till 1 månads exponering och inga studier på juvenila djur har genomförts med ADYNOVI. Därför har det inte varit möjligt att dra några slutsatser om de potentiella risker för PEG-ackumulering i olika vävnader/organ som kan vara relevanta vid kronisk användning av ADYNOVI i den pediatriska populationen. Inga studier på gentoxicitet, karcinogenicitet eller reproduktionstoxicitet har utförts med ADYNOVI.

Mannitol (E421) Trehalosdihydrat Histidin Glutation Natriumklorid Kalciumkloriddihydrat (E509) Tris(hydroximetyl)aminometan Polysorbat 80 (E433)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

2 år.

Innan läkemedlet öppnas får det förvaras i rumstemperatur (upp till 30 °C) i upp till 3 månader. Den sista dagen i 3-månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska antecknas på läkemedelskartongen. Detta datum får aldrig överskrida det utgångsdatum som anges på ytterkartongen. I slutet av denna period får läkemedlet inte sättas tillbaka i kylskåpet, utan måste användas eller kasseras.

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning har påvisats i 3 timmar vid en temperatur på högst 30 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt ska läkemedlet användas omedelbart, såvida inte beredningssättet

utesluter mikrobiell kontaminering. Om läkemedlet inte används omedelbart är förvaringstider och - förhållanden efter beredning användarens ansvar. Får ej förvaras i kylskåp.

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

ADYNOVI med BAXJECT II Hi-Flow-anordning: Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

ADYNOVI i BAXJECT III-systemet: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet

Injektionsflaska av typ I glas med propp av klorbutylgummi innehållande 250 IE, 500 IE eller 1 000 IE pulver.

Injektionsflaska av typ I glas med propp av klorbutyl- eller brombutylgummi innehållande 2 ml vatten för injektionsvätskor.

Detta läkemedel tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

- ADYNOVI med BAXJECT II Hi-Flow-anordning: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med lösningsvätska och en beredningsanordning (BAXJECT II Hi-Flow).

- ADYNOVI i BAXJECT III-systemet: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt

BAXJECT III-system i ett förseglat blister med injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med lösningsvätska förmonterade för beredning.

Beredd läkemedelsprodukt ska inspekteras visuellt för partiklar och missfärgningar före administrering. Lösningen bör vara klar eller lätt opalskimrande. Använd inte lösningar som är grumliga eller har fällningar.

Efter beredning ska lösningen ha ett pH-värde mellan 6,7 och 7,3. Osmolaliteten är ≥ 380 mOsmol/kg.

Använd endast den injektionsflaska med lösningsvätska och den beredningsanordning som medföljer i förpackningen.

1. Använd aseptisk teknik och en plan arbetsyta vid beredning.

2. Injektionsflaskorna med pulver och lösningsvätska ska vara rumstempererade (mellan 15 °C och

25 °C) innan de används.

3. Ta bort plastlocken från injektionsflaskorna med pulver och lösningsvätska.

4. Rengör gummipropparna med en alkoholtork och låt torka före användning.

5. Öppna förpackningen med BAXJECT II Hi-Flow-anordningen genom att dra bort ovansidan utan att vidröra insidan (Fig. A). Ta inte ut anordningen ur förpackningen.

6. Vänd på förpackningen. Tryck rakt ned för att föra in den genomskinliga plastspetsen helt genom proppen i injektionsflaskan med lösningsvätska (Fig. B).

7. Ta tag i kanten av BAXJECT II Hi-Flow-förpackningen och dra bort förpackningen från anordningen (Fig. C). Ta inte bort det blå locket från BAXJECT II Hi-Flow-anordningen. Vidrör inte den exponerade lila plastspetsen.

8. Vänd på systemet så att flaskan med lösningsvätska hamnar överst. För snabbt in den lila plastspetsen helt genom proppen på injektionsflaskan med pulver genom att trycka rakt ned (Fig. D). Vakuumet drar in lösningsvätskan i injektionsflaskan med pulver.

9. Snurra försiktigt tills pulvret har lösts upp helt. Får inte förvaras i kylskåp efter beredningen.

• Kontrollera visuellt om det finns partiklar och missfärgning i beredningen före administrering.

o Den beredda lösningen ska vara klar och färglös.

o Får ej användas om partiklar eller missfärgning observeras.

• Administrera så snart som möjligt, senast 3 timmar efter beredning.

Administreringssteg

1. Ta bort det blå locket från BAXJECT II Hi-Flow-anordningen (Fig. E). Dra inte in luft i sprutan. Anslut sprutan till BAXJECT II Hi-Flow-anordningen. Användning av en spruta med luer-lock rekommenderas.

2. Vänd systemet upp och ned (så att injektionsflaskan med pulver hamnar överst). Dra upp den beredda lösningen i sprutan genom att långsamt dra tillbaka kolven (Fig. F).

3. Ta loss sprutan. Sätt på en lämplig nål och injicera intravenöst. Om en patient ska få mer än en injektionsflaska med ADYNOVI kan innehållet i flera injektionsflaskor dras upp i samma spruta.

4. Administrera under upp till max 5 minuter (maximal infusionshastighet 10 ml per min).

Det rekommenderas starkt att läkemedlets namn och batchnummer antecknas varje gång ADYNOVI administreras. Avtagbara etiketter finns på injektionsflaskan med pulver.

Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1. Om läkemedlet fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och lösningsvätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2. Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3. Öppna blisterförpackningen med ADYNOVI genom att dra av ovansidan. Ta ut BAXJECT III- systemet ur blistret.

4. Placera injektionsflaskan med pulver på en plan yta med injektionsflaskan med lösningsvätska överst (Fig. 1). Injektionsflaskan med lösningsvätska har en blå rand. Ta inte av det blå locket förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5. Håll injektionsflaskan med pulver i BAXJECT III-systemet med ena handen och tryck stadigt ned injektionsflaskan med lösningsvätska med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och lösningsvätskan rinner ner i injektionsflaskan med pulver (Fig. 2). Luta inte systemet förrän all lösningsvätska har runnit ner i injektionsflaskan med pulver.

6. Kontrollera att all lösningsvätska har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp (Fig. 3). Se till att pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all beredd lösning passera igenom filtret. Läkemedlet löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen ska lösningen vara klar, färglös och fri från partiklar.

• Kontrollera visuellt om det finns partiklar och missfärgning i beredningen före administrering.

o Den beredda lösningen ska vara klar och färglös.

o Får ej användas om partiklar eller missfärgning observeras.

• Administrera så snart som möjligt, senast 3 timmar efter beredning.

Administreringssteg

1. Ta bort det blå locket från BAXJECT III-anordningen (Fig. 4). Dra inte in luft i sprutan.

Anslut sprutan till BAXJECT III-anordningen. Användning av en spruta med luer-lock rekommenderas.

2. Vänd systemet upp och ned (så att injektionsflaskan med pulver hamnar överst). Dra upp den beredda lösningen i sprutan genom att långsamt dra tillbaka kolven (Fig. 5).

3. Ta loss sprutan. Sätt på en lämplig nål och injicera intravenöst. Om en patient ska få mer än en injektionsflaska med ADYNOVI kan innehållet i flera injektionsflaskor dras upp i samma spruta.

4. Administrera under upp till max 5 minuter (maximal infusionshastighet 10 ml per min).

Det rekommenderas starkt att läkemedlets namn och batchnummer antecknas varje gång ADYNOVI administreras. Avtagbara etiketter finns på blisterförpackningen.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

ADYNOVI 250 IE / 2 ml pulver och vätska till injektionsvätska, lösning ADYNOVI 500 IE / 2 ml pulver och vätska till injektionsvätska, lösning ADYNOVI 1 000 IE / 2 ml pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 250 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), rurioktokog alfa pegol, motsvarande en koncentration av 125 IE/ml efter beredning med 2 ml vätska.

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 500 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), rurioktokog alfa pegol, motsvarande en koncentration av 250 IE/ml efter beredning med 2 ml vätska.

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 1 000 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), rurioktokog alfa pegol, motsvarande en koncentration av 500 IE/ml efter beredning med 2 ml vätska.

Aktiviteten (internationella enheter, IE) bestäms med hjälp av den Europeiska farmakopéns kromogena substratmetod. Den specifika aktiviteten för ADYNOVI är cirka 3 800- 6 000 IE/mg protein.

Rurioktokog alfa pegol [pegylerad human koagulationsfaktor VIII (rDNA)] är ett protein som har 2 332 aminosyror med en molekylvikt på cirka 280 kDa, konjugerat med 20 kDa polyetylenglykol (PEG). Det framställs med rekombinant DNA-teknik i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO- celler).

Varje injektionsflaska med pulver innehåller 0,45 mmol (10 mg) natrium och 0,5 mg polysorbat 80 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Wien Österrike medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/17/1247/001 EU/1/17/1247/002 EU/1/17/1247/005 EU/1/17/1247/006 EU/1/17/1247/009 EU/1/17/1247/010

Datum för det första godkännandet: 08 januari 2018
Datum för den senaste förnyelsen: 09 november 2022

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats